獲得性重癥肌無力（MG）是一種神經(jīng)肌肉傳遞障礙性疾病，發(fā)病率為每10萬人中0.3~2.8個，全球估計有超過70萬患者。免疫調(diào)節(jié)療法的推廣使用是近年MG患者預后得到改善的重要原因。

雖然MG的治療方法得到廣泛認可，卻沒有國際公認的治療指南。由于MG具有異質(zhì)性，沒有一種治療方法是對所有患者適用的，需要根據(jù)患者個體因素權(quán)衡不同療法的優(yōu)劣。不僅如此，能夠?qū)G有足夠的診療經(jīng)驗，對所有可選治療方法都運用自如的醫(yī)生也很少。

為此，美國重癥肌無力學會（MGFA）致力于聯(lián)合國際專家一同撰寫出可指導全球臨床醫(yī)師的MG治療指南，并于2016年7月29日將該共識指南在線發(fā)表于Neurology雜志，我們一起來看下吧。

基本定義

1.MG的治療目標

MGFA將治療目標定義為最輕癥狀狀態(tài)（minimalmanifestationstatus,MMS）或更好，同時藥物副反應不超過不良事件通用術(shù)語標準（CTCAE）1級。

MMS：患者沒有源于MG的癥狀或功能受限，但某些肌肉檢查可稍力弱。這類分型可將一些既非完全緩解又不屬于輕度無力的患者區(qū)分開來。

CTCAE藥物副反應1級：沒有癥狀或僅有輕度癥狀；不需特殊干預。

2.緩解的定義

患者沒有任何MG相關(guān)的癥狀或體征?？梢杂醒鄄€閉合乏力，但不能有其他肌肉無力。正在服用膽堿酯酶抑制劑對癥治療者不屬于該類。

3.眼肌型MG的定義

基于病程中的某一時刻的功能障礙，非整個病程。任何眼肌無力，可以有閉眼無力，但面肌、延髓肌及肢體肌均正常（應當承認確實存在有些患者主訴乏力但肌力檢查正常的情況。臨床醫(yī)生在缺乏客觀的非眼肌型肌無力證據(jù)時應當根據(jù)臨床判斷是否將乏力歸因于全身型MG）。

4.肌無力危象先兆的定義

MG臨床表現(xiàn)快速惡化，可能會在短期內(nèi)（數(shù)天至數(shù)周）導致危象。

5.肌無力危象顯現(xiàn)的定義

肌無力加重需使用氣管插管或無創(chuàng)通氣，但術(shù)后常規(guī)使用這些方法的情況除外。

6.難治性MG的定義

需由患者及臨床醫(yī)師共同判斷的，指在足量足療程使用激素及至少兩種免疫抑制劑后，病情仍未改善或加重者，包括癥狀持續(xù)存在或伴有影響功能的不良反應。

關(guān)于治療的指導共識

1.MG的對癥治療與免疫抑制治療

（1）溴吡斯的明應當作為絕大多數(shù)MG患者初始治療的一部分。溴吡斯的明的劑量應當根據(jù)癥狀進行判斷。可停用溴吡斯的明，或可作為患者達到治療目標或其他治療方法減量的標志。所有已使用足量溴吡斯的明仍未達到治療目標的MG患者應當使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑。

（2）非激素類免疫抑制劑：當存在激素使用禁忌或患者拒絕使用激素時，可單獨使用非激素類免疫抑制劑。當由于共病存在，激素的不良反應風險很高時，非激素類免疫抑制劑可在治療初始即與激素聯(lián)合使用。當存在以下情況時，非激素類免疫抑制劑應當作為添加治療：

存在很嚴重的激素不良反應且逐漸加重；

足劑量的激素療效變差；

激素劑量減少即會癥狀復發(fā)。

（3）可用于MG的非激素類免疫抑制劑包括硫唑嘌呤、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤及他克莫司。在選擇藥物時應當考慮到以下因素：

由于缺少藥物間的對比研究，臨床免疫抑制劑的選擇差異很大；

專家共識及一些RCT研究支持硫唑嘌呤作為MG免疫抑制劑的一線藥物；

一些RCT研究支持環(huán)孢素，但其潛在的嚴重不良反應及藥物相互作用限制了其應用。

雖然目前已有的RCT證據(jù)并未支持嗎替麥考酚酯及他克莫司在MG中的應用，但臨床仍廣泛應用，一些國際MG治療指南也有推薦使用。

（4）難治性MG患者應當轉(zhuǎn)給治療MG的專家進行診治。除了上述免疫抑制性，難治性MG還可考慮使用以下治療方法：

長期使用靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）及長期使用血漿置換（PLEX）治療；

環(huán)磷酰胺；

利妥昔單抗，該藥已存在有效的證據(jù)支持，但還未能達到正式的共識。

（5）免疫抑制劑的使用劑量及療程：

一旦患者達到治療目標，應當逐漸減少激素劑量。許多患者長期維持小劑量激素治療，可維持療效；

對于非激素類免疫抑制劑，一旦達到治療目標并可保持6個月~2年，即可開始緩慢減少免疫抑制劑劑量至最小有效劑量。劑量調(diào)整不應太頻繁，不短于每3～6月一次。

免疫抑制劑的減量與復發(fā)風險相關(guān)，一旦復發(fā)需要再上調(diào)劑量。有癥狀者或減量過快者，復發(fā)風險更高。

通常需要維持免疫抑制治療多年，有時需終生治療。

（6）患者必須密切監(jiān)控免疫抑制劑潛在的不良反應與并發(fā)癥。若不良反應與并發(fā)癥十分嚴重或為患者造成了不當負擔，應當考慮更換免疫抑制劑。

2.靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）及血漿置換（PLEX）治療

（1）PLEX與IVIg可用于以下情況：MG危及生命情況的短期治療，如呼吸肌無力或吞咽困難；有嚴重球麻痹癥狀的術(shù)前準備；當需要快速改善癥狀時；當其他治療方法療效欠佳時；當有必要預防或盡可能減少激素可能帶來的病情加重時，在激素使用前使用。

（2）PLEX與IVIg之間的選用依賴于患者因素（如PLEX不能用于有膿毒癥的患者；IVIg不能用于腎功能衰竭者），以及可行性。

（3）IVIg與PLEX通常對于嚴重的全身性MG治療療效相等。

（4）IVIg在輕型MG或眼肌型MG中的療效不確切。

（5）在MuSK-MG中PLEX可能更有效。

（6）對于難治性MG或者對于免疫抑制劑相對禁忌者，可長期使用IVIg作為維持治療。

3.肌無力危象先兆及顯現(xiàn)

這是臨床急重癥。PLEX與IVIg為控制肌無力危象的主要方法。盡管膽堿能危象目前已罕見，但考慮臨床癥狀加重原因時仍不能完全除外膽堿酯酶抑制劑（CHEI）過量的可能，同時CHEI可增加氣道分泌，因此可加重呼吸困難。

（1）危象先兆需要住院，密切觀察呼吸肌及延髓肌功能，若進展為危象顯現(xiàn)則需轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護單元。

（2）PLEX與IVIg可作為危象先兆及危象顯現(xiàn)的短期治療。為達到持續(xù)的臨床療效，應當同時啟動激素或其他免疫抑制劑治療（由于激素可能導致肌無力的一過性加重，應當在PLEX或IVIg使用數(shù)日已獲得療效后再予啟動）。

（3）盡管臨床試驗提示IVIg及PLEX在治療肌無力危象顯現(xiàn)及危象先兆中療效相當，但專家共識認為PLEX效果更好，且起效更快。兩種療法之間的選擇依賴于患者合并癥（如膿毒癥者不可使用PLEX、高凝狀態(tài)、腎功能衰竭及免疫球蛋白高度過敏者為IVIg使用禁忌），以及其他因素，包括可行性。

還應當考慮到PLEX存在血液動力學及靜脈通路并發(fā)癥的風險（許多PLEX的并發(fā)癥都與通路相關(guān)，相對于中心靜脈通路，使用外周靜脈通路可將風險降至最低）。

4.MG的胸腺切除治療

（1）在非胸腺瘤性MG中，胸腺切除治療可作為可能避免或減少免疫治療劑量或療程的可選方法之一，或是當患者對免疫治療初始治療無效或存在不可耐受的不良反應時的可選方法之一。由于療效的延遲性，胸腺切除術(shù)對于MG屬于擇期手術(shù)。應當在患者病情平穩(wěn)且被認為可安全度過可能由于術(shù)后疼痛或機械性因素限制呼吸功能的危險期時進行手術(shù)。

（2）胸腺切除在青春前期MG患者中的療效不明確，但在兒童全身型AChR抗體陽性MG患者中，若其對溴吡斯的明及免疫抑制劑療效欠佳，或為了避免潛在的免疫抑制劑并發(fā)癥時，應當考慮使用。對于血清抗體陰性的全身型MG兒童，需考慮到先天性肌無力綜合征及其他神經(jīng)肌肉疾病可能。

（3）除了極少的例外情況以外，所有的伴有胸腺瘤的MG患者均應當進行手術(shù)治療來去除腫瘤。但胸腺瘤的切除可能不會使MG癥狀改善。切除胸腺瘤時應當將所有胸腺組織完全切除。進一步的胸腺瘤治療方法將由病理組織學分類及手術(shù)切除程度決定。若胸腺瘤切除不完全，應當在術(shù)后予以放療或化療。

（4）對于老年或有多種疾病的胸腺瘤患者，可考慮在恰當?shù)呐R床進程中使用姑息放療。小的胸腺瘤若未增大或出現(xiàn)癥狀，亦可不予治療。

（5）胸腺切除術(shù)的內(nèi)鏡及手術(shù)機器人方法開展的越來越多，目前就多個中心的記錄看來相對安全。但尚缺乏隨機對照試驗。

（6）胸腺切除術(shù)還可用于ACHR抗體陰性的全身型MG患者對足量免疫抑制劑無效時，或為了避免/減少免疫抑制相關(guān)的不良反應時。目前的證據(jù)尚不支持在含MuSK、LRP4或集聚蛋白抗體的MG患者中使用。

5.青少年MG

（1）獲得性自身免疫性眼肌型MG兒童較成人更易出現(xiàn)自發(fā)緩解。因此，對于僅有眼肌癥狀的MG年輕患者初始使用溴吡斯的明對癥治療。若未能達到治療目標時可起始免疫治療。

（2）兒童使用激素的不良反應發(fā)生風險高，包括生長障礙、骨礦物質(zhì)丟失及感染傾向等。長期的激素治療應當使用最小有效劑量，以減少不良反應。

（3）對于青少年MG，長期PLEX與IVIg可作為免疫抑制劑的替代方法。

（4）胸腺切除在青春前期MG患者中的療效不明確，但在兒童全身型AChR抗體陽性MG患者中，若其對溴吡斯的明及免疫抑制劑療效欠佳，或為了避免潛在的免疫抑制劑并發(fā)癥時，應當考慮使用。對于血清抗體陰性的全身型MG兒童，需考慮到先天性肌無力綜合征及其他神經(jīng)肌肉疾病可能。

6.MuSK自身抗體陽性的MG

（1）許多MuSK-MG對CHEI反應差，且溴吡斯的明常規(guī)劑量常導致不良反應。

（2）MuSK-MG患者對激素及許多激素助減劑（免疫抑制劑）反應好，但他們傾向于依賴潑尼松，而非激素助減劑。

（3）MuSK-MG對PLEX反應好，而IVIg似乎效果欠佳。

（4）利妥昔單抗可作為對初始免疫治療療效不滿意的MuSK-MG患者的早期選擇。

7.妊娠期MG

（1）為懷孕做的準備需提前進行，以爭取時間使臨床狀態(tài)最佳，對胎兒影響最小。

（2）整個妊娠、分娩及產(chǎn)后期過程需要多學科相關(guān)專家協(xié)作。

（3）若在懷孕前肌無力得到良好控制，大多數(shù)女性患者能平穩(wěn)渡過整個妊娠過程。病情惡化更可能發(fā)生于分娩后數(shù)月內(nèi)。

（4）口服溴吡斯的明是妊娠期的一線治療藥物。靜脈使用的CHEI可能導致子宮收縮，不應當在妊娠期使用。

（5）胸腺切除術(shù)應當在推遲至妊娠后。

（6）妊娠期可安全地進行胸部CT平掃，但需考慮到放射線對胎兒的影響。除非十分必須，最好最遲至分娩后進行診斷性CT掃描。

（7）妊娠期的免疫抑制劑可選用潑尼松。

（8）對于未能達到滿意療效或?qū)に夭荒褪艿臏蕥寢寕?，目前的信息提示硫唑嘌呤及環(huán)孢素相對安全。已有證據(jù)提示嗎替麥考酚酯與甲氨蝶呤可增加致畸性，對孕婦禁用（雖然上述觀點已取得共識，但少數(shù)專家仍強烈反對在妊娠期使用硫唑嘌呤。硫唑嘌呤在歐洲可作為妊娠期MG非激素類免疫抑制劑的選擇之一，但在美國則被認為風險很高。）

（9）當妊娠期需要快速、短暫的療效時，可選擇PLEX與IVIg。但需要充分考慮孕婦與胎兒的情況，權(quán)衡這些治療方法的潛在風險與獲益。

（10）推薦自然的陰道分娩。

（11）不推薦使用硫酸鎂治療MG患者的子癇，因為其存在神經(jīng)肌肉接頭阻斷作用。巴比妥酸鹽與苯妥英常有相等療效。

（12）所有MG母親的嬰兒都要檢查是否存在一過性肌無力，且應當快速轉(zhuǎn)入新生兒監(jiān)護室密切監(jiān)護，即使母親的肌無力癥狀得到良好控制。