新輔助治療后手術(shù)面臨的挑戰(zhàn)

2018-02-02 來源：健客社區(qū) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：目前關(guān)于NSCLC新輔助治療后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇的研究很少。Gao等最近發(fā)表一項(xiàng)回顧性研究，嘗試探索新輔助放化療后至手術(shù)的不同時(shí)間間隔對總生存率的影響。

美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（NationalCancerDataBase，NCDB）最新分析顯示，在多學(xué)科綜合治療的IIIa期NSCLC患者中，大約15%接受了新輔助放化療和手術(shù)。

3.1新輔助治療后手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)問題

Brouchet等研究新輔助化療對NSCLC患者術(shù)后并發(fā)癥的影響，回顧性地分析了2002年6月-2004年6月來自法國51個(gè)胸外科中心的3，888例肺癌手術(shù)患者的臨床資料，其中555例（14.3%）接受新輔助化療。研究采用Logistic回歸分析患者術(shù)前的臨床特征與主要的術(shù)后并發(fā)癥的關(guān)系，結(jié)果顯示術(shù)后住院死亡率為3.01%，多因素分析年齡（>65歲）、性別（男性）、術(shù)前臨床評分（中高危）、手術(shù)方式（右全肺切除和聯(lián)合肺葉切除）是圍術(shù)期死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素，但是對比新輔助化療與否，兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；共1，219例患者（31.4%）有至少一項(xiàng)術(shù)后并發(fā)癥，最常見的是肺不張（7.1%）、漏氣（6.8%）、肺炎（4.2%）、心律失常（3.4%）、出血（2.2%）、急性呼吸窘迫綜合征（1.8%）、喉返神經(jīng)麻痹（1.7%）、瘺（1.1%），多因素分析顯示新輔助化療對術(shù)后并發(fā)癥率無顯著影響。

Glover等發(fā)表一項(xiàng)回顧性研究，52例臨床證實(shí)N1或N2且新輔助治療后的NSCLC患者行機(jī)器人輔助肺葉切除術(shù)（robotic-assistedvideothoracoscopiclobectomy，RAVTL），其中39例未接受術(shù)前治療，7例接受新輔助化療，以及6例接受新輔助放化療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單純手術(shù)相比，新輔助化療或者新輔助放化療并不增加病人的術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間以及住院死亡率，并且各組圍術(shù)期總并發(fā)癥率沒有明顯差異。研究證實(shí)新輔助治療對比單純肺葉切除手術(shù)，并沒有增加患者的術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后并發(fā)癥。

Pless等發(fā)現(xiàn)，新輔助放化療與單純新輔助化療在患者術(shù)后并發(fā)癥方面也沒有明顯區(qū)別，甚至是對于行全肺切除的患者（44例，占全部病例的23%）。另一項(xiàng)研究，Veronesi等入組55例接受支氣管成型術(shù)的肺癌患者，其中27例（49%）接受新輔助治療（24例為化療，3例為放化療），28例（51%）未接受術(shù)前治療。結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后均無死亡，新輔助治療組有2例出現(xiàn)主要并發(fā)癥（7.4%），6例出現(xiàn)輕微并發(fā)癥（22%），而單純手術(shù)組有1例出現(xiàn)主要并發(fā)癥（3.6%），9例出現(xiàn)輕微并發(fā)癥（32%），兩組的主要及輕微并發(fā)癥率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此新輔助治療（化療或放療）后進(jìn)行支氣管成形術(shù)也是安全可行的。

3.2新輔助治療后的手術(shù)時(shí)機(jī)

目前關(guān)于NSCLC新輔助治療后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇的研究很少。Gao等最近發(fā)表一項(xiàng)回顧性研究，嘗試探索新輔助放化療后至手術(shù)的不同時(shí)間間隔對總生存率的影響。研究收集了來自美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫2004年-2012年間共1，623例IIIa期（T1-3N2）NSCLC患者的資料。依據(jù)誘導(dǎo)治療后至手術(shù)的時(shí)間間隔將患者分成4組（即0周-3周，3-6周，6-9周以及9-12周），各組所占比例分別是7.9%、50.5%、31.9%、9.6%。手術(shù)方式為全肺切除、肺葉切除或者亞肺葉切除術(shù)。多因素生存分析顯示時(shí)間間隔在6周之內(nèi)時(shí)總生存率沒有顯著差異（P=0.107），但是當(dāng)超過6周時(shí)，即6周-9周（P=0.043）和9周-12周（P=0.030）兩組的總生存率均顯著下降。而且進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，接受全肺切除的患者的生存獲益明顯差于肺葉切除，盡管6周-9周和9周-12周兩組的患者接受全肺切除的比例明顯低于0周-3周的患者（14.3%vs22.5%，P=0.026；12.1%vs22.5%，P=0.021），但最終生存并沒有顯示出優(yōu)勢，提示時(shí)間間隔可能對各組生存率的影響更大。

研究結(jié)果為NSCLC新輔助治療后選擇手術(shù)的時(shí)機(jī)提供了一定的參考。但是，該研究為回顧性分析，不同手術(shù)間隔的分組亦為非隨機(jī)性，這可能導(dǎo)致潛在的選擇偏倚，而且研究并沒有提及各組患者的手術(shù)方式存在顯著差異的原因。這些因素都有可能影響最終結(jié)果的判斷。因此，我們期待更多的前瞻性非隨機(jī)對照研究來證實(shí)這一結(jié)果。

3.3手術(shù)入路的問題：開放或者微創(chuàng)

臨床IIIa期病變采用微創(chuàng)手術(shù)治療缺乏前瞻性的隨機(jī)對照研究。傳統(tǒng)意義上認(rèn)為的一些微創(chuàng)手術(shù)的相對禁忌癥，例如較大腫瘤，中心型腫瘤，侵犯鄰近結(jié)構(gòu)或者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，新輔助化放療后，已經(jīng)在一些中心通過技術(shù)改進(jìn)得以實(shí)現(xiàn)。

一項(xiàng)回顧性研究提出與微創(chuàng)手術(shù)相比，開放手術(shù)清掃的淋巴結(jié)數(shù)目更多。該研究分析了2008年-2012年間共129例行肺葉切除的cN0肺癌患者，其中69例（53.5%）接受開放手術(shù)，60例（46.5%）接受微創(chuàng)手術(shù)。結(jié)果顯示前者清掃的淋巴結(jié)數(shù)目顯著多于微創(chuàng)手術(shù)[(14.7±1.3)vs(9.9±0.8)，P=0.003）]；開放手術(shù)組中，24.6%的患者術(shù)后病理升期為pN1或pN2，而微創(chuàng)組僅為10%（P=0.05）。然而，Zhong等認(rèn)為兩者在清掃的淋巴結(jié)數(shù)目上沒有差別，研究共納入157例行肺葉切除的cN0期NSCLC患者，且術(shù)后病理證實(shí)為pN2，其中67例接受微創(chuàng)手術(shù)，90例接受放手術(shù)。結(jié)果顯示，兩種手術(shù)方式清掃的總淋巴結(jié)數(shù)目相似[(17.4±6.1)vs(18.1±7.2)，P=0.78]，且縱隔淋巴結(jié)清掃數(shù)目也無差異[(11.7±5.6)vs(12.0±5.1)，P=0.84]。

目前有多項(xiàng)非隨機(jī)對照研究回顧性地比較微創(chuàng)與開放手術(shù)對IIIa期患者長期生存率的影響。Yang等共入組621例NSCLC患者，其中67例為IIIa期或更晚分期。13%患者最終接受微創(chuàng)手術(shù)，其余為開放手術(shù)。結(jié)果顯示，IIIa期行微創(chuàng)手術(shù)的5年生存率為22%，而開放手術(shù)為24%。因此，手術(shù)入路并不影響IIIa期NSCLC生存獲益。但該研究樣本較少，且屬于非隨機(jī)對照研究，證據(jù)可靠性欠佳。

在2015年的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）會(huì)議上，Woodard介紹他的中心傾向于在IIIa狀態(tài)下行開放手術(shù)。他們認(rèn)為開放手術(shù)有利于徹底的淋巴結(jié)清掃，并提供最好的局部控制率。但微創(chuàng)手術(shù)也有其適應(yīng)癥與價(jià)值。

3.4手術(shù)的切除范圍：全肺切除或者袖式肺葉切除

3.4.1新輔助化療后全肺切除的現(xiàn)狀新輔助治療是否增加全肺切除手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的問題在業(yè)內(nèi)存在很大爭議。最早Fowler等報(bào)道了一項(xiàng)回顧性研究，13例局部進(jìn)展期NSCLC患者經(jīng)新輔助放化療后接受肺葉切除或者全肺切除，結(jié)果顯示術(shù)后有6例肺葉切除無一例出現(xiàn)術(shù)后死亡，但7例全肺切除術(shù)后有3例死亡（43%），且全肺切除術(shù)后的并發(fā)癥率也高達(dá)62%。研究認(rèn)為，新輔助治療明顯增加全肺切除術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥率和死亡率，但因樣本量受限，結(jié)論欠缺說服力。日本學(xué)者M(jìn)atsubara等也得到相似結(jié)論，新輔助治療后行術(shù)后并發(fā)癥率和死亡率分別為63.2%和7.0%。

但有些學(xué)者得到相反的結(jié)論。2001年，Siegenthaler等發(fā)現(xiàn)新輔助化療后的8例全肺切除無一例死亡，而28例單純?nèi)吻谐哂?例死亡，且前者術(shù)后并發(fā)癥率明顯低于單純手術(shù)（P=0.026）。另一項(xiàng)回顧性研究，共納入298例行全肺切除的NSCLC患者，其中60例為新輔助化療組（20.1%），238例為單純手術(shù)組（79.9%）。結(jié)果顯示，新輔助化療組和單純手術(shù)組的術(shù)后30d死亡率分別為6.7%和5.5%（P=0.458），術(shù)后90d死亡率分別為11.7%和10.9%（P=0.512）；兩組術(shù)后并發(fā)癥率如膿胸（1.7%vs2.1%，P=0.458），支氣管胸膜瘺（1.7%vs5.5%，P=0.188），急性呼吸窘迫綜合征（3.3%vs3.4%，P=0.675）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。相比于肺葉切除術(shù)而言，新輔助治療可能沒有增加全肺切除術(shù)的死亡風(fēng)險(xiǎn)和合并癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

2012年，一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析納入27個(gè)研究，分析比較新輔助治療后全肺切除術(shù)30d及90d死亡率和合并癥的發(fā)生情況。結(jié)果顯示，新輔助治療后行全肺切除術(shù)總體30d及90d死亡率分別為7%和12%，左全肺切除和右全肺切除的30d死亡率分別為5%和11%，最主要的死因是肺部并發(fā)癥如支氣管胸膜瘺等。薈萃分析顯示，與左全肺切除相比，右全肺切除的30d死亡率顯著升高（OR=1.97；95%CI：1.11-3.49，P=0.02），同樣右全肺切除的90d死亡率也顯著升高（OR=2.01；95%CI：1.09-3.72，P=0.03）；該研究顯示，新輔助治療后右全肺切除的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯高于左全肺切除，而且全肺切除術(shù)后30d及90d的死亡率差異（5%）明顯超出預(yù)期，提示術(shù)后30d死亡率并不能完全反映出圍術(shù)期的死亡情況。因此在新輔助化療后如仍需行右全肺切除術(shù)應(yīng)格外慎重。

3.4.2肺切除術(shù)的替代方式——袖式切除術(shù)對于部分中心型肺癌，為最大限度地保留殘余肺功能，新輔助治療后可采用袖式肺葉切除，從而避免行全肺切除。

有研究認(rèn)為新輔助化療并沒有增加袖式肺葉切除術(shù)的并發(fā)癥率及死亡率。Gonzalez等同樣認(rèn)為誘導(dǎo)化療或誘導(dǎo)放化療后袖式切除的圍術(shù)期死亡率和術(shù)后并發(fā)癥率都與非誘導(dǎo)治療組相似，并且前者并沒有帶來較多的吻合口并發(fā)癥。Storelli等更是認(rèn)為，新輔助治療后的袖式切除即使不進(jìn)行吻合口包裹處理也是安全的。

關(guān)于長期療效，前述研究并沒有發(fā)現(xiàn)新輔助化療聯(lián)合袖式手術(shù)和直接袖式手術(shù)在長期生存方面的差異，兩組的中位生存期為43.1個(gè)月和33.5個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究還比較新輔助治療后袖式切除與全肺切除的生存差異，結(jié)果顯示，新輔助治療后袖式切除術(shù)5年生存率優(yōu)于全肺切除（73.4%vs33.3%，P=0.000，65）。

由此看來，對于部分中心型肺癌，只要外科技術(shù)上能夠?qū)崿F(xiàn)袖式吻合，新輔助治療后應(yīng)首選袖式肺葉切除。與全肺切除術(shù)相比，它并不增加術(shù)后并發(fā)癥率和死亡率，且有較好的長期生存獲益和生活質(zhì)量。

3.5老年患者誘導(dǎo)治療后的手術(shù)問題

年齡被認(rèn)為是非小細(xì)胞肺癌術(shù)后并發(fā)癥率和死亡率的一個(gè)重要危險(xiǎn)因子。隨著世界人口老齡化的加速，臨床實(shí)踐中會(huì)遇到越來越多的高齡肺癌患者。對待此類患者，特別是可耐受誘導(dǎo)治療的高齡肺癌患者，外科醫(yī)師需要面臨后續(xù)手術(shù)帶來的相關(guān)問題。2016年，一項(xiàng)回顧性研究分析了高齡（≥70歲）對新輔助治療后NSCLC患者的圍術(shù)期并發(fā)癥和長期生存的影響。研究共入組317例患者，年齡大于或等于70歲的為53例（中位年齡為74歲），45%進(jìn)行誘導(dǎo)化放療，最終均接受肺葉或全肺切除術(shù)。結(jié)果顯示，高齡組（≥70歲）與低齡組（<70歲）術(shù)后30天死亡率相似，分別為6%和5%，兩者術(shù)后的并發(fā)癥率亦無明顯區(qū)別（57%vs49%，P=0.30），并且兩者中位總生存率也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

Marquez-Medina等也得到相似的結(jié)論，研究共入組108例患者，高齡組（≥70歲）與低齡組（<70歲）分別為44例和64例，其中50例患者經(jīng)新輔助治療后接受手術(shù)（全肺切除、肺葉或亞肺葉切除）。結(jié)果顯示，低齡組與高齡組總生存率、無病生存率方面無明顯差異。

因此，對于經(jīng)過詳細(xì)術(shù)前篩查評估的高齡患者，新輔助治療后行肺葉或全肺切除術(shù)是安全可行的。

近年的臨床研究肯定了新輔助化療或新輔助放、化療在可切除NSCLC綜合治療中的重要地位。NSCLC新輔助治療的對象主要是局部進(jìn)展期病變，特別是臨床IIIa/N2期患者；對臨床I期和II期患者的治療作用，新輔助治療尚需積累更多的數(shù)據(jù)供臨床決策。