摘要
根治性放
化療（dCRT）可作為
食管癌非手術切除患者的根治性治療選擇。但即使達到臨床完全緩解（CCR），腫瘤復發(fā)仍是常見問題。本研究探討食管鱗癌（ESCC）根治性放化療達CR患者治療時機、治療失敗模式和復發(fā)的高危因素。
方法
回顧性分析2001-2014年間根治性放化療后取得cCR的食管鱗癌患者的臨床資料，局部復發(fā)（LR）被定義為在食管腔和/或局部區(qū)域淋巴結復發(fā)，其他部位的復發(fā)被認為是遠處復發(fā)（DRs）。
結果
總共有102例患者獲得了cCR。平均隨訪時間為54.5個月，51例復發(fā)（34例LRs，6例LRs/DRs，11例DRs）。1，3，5年復發(fā)率分別為35%，46%和50%。40例LRs+LRs/DRs患者的平均復發(fā)時間（281.4天）顯著短于DRs患者（643.6天，P=0.006）。95%的LRs+LRs/DRs患者在2年內被確診。Cox回歸分析顯示III期患者是LRs唯一獨立影響因素（危險比：LRs2.732，95%可信區(qū)間：（751.063–7.020，P=0.037）。
結論
ESCC根治性放化療后達到臨床完全緩解者仍有50%機率會出現疾病復發(fā)，其中局部區(qū)域復發(fā)是最常見的模式。進展期患者是局部復發(fā)的獨立危險因素。
引言
局部進展期食管癌患者不適合接受手術或拒絕手術時，dCRT通常被認為是治愈的最佳治療選擇，尤其是對于ESCC，至少30%～40%ESCC可達到臨床完全緩解（CCR）。cCR定義為內鏡活檢、計算機斷層掃描（CT）和/或正電子發(fā)射斷層掃描（PET）無癌殘留。盡管缺乏殘留癌的臨床證據，但cCR后腫瘤復發(fā)并不少見（約為40%），高復發(fā)率通常認為是判斷是否存在殘留癌的診斷方法準確性不高。在這種情況下，更好的診斷方法和優(yōu)化的監(jiān)測策略對于提高挽救性治療措施的及時性和成功率至關重要。對于高復發(fā)風險患者的識別有助于臨床管理和優(yōu)化隨訪策略。
材料與方法
患者人群
回顧性分析長庚紀念醫(yī)院（臺灣）自2001年1月-2014年10月期間局部進展期食管鱗癌行dCRT患者的臨床資料。篩選記錄為CCR（24.4%）的患者資料。使用的CCR標準如下。患者分期根據AJCC第7版分期標準。病人的一般狀況根據ECOG評分進行評估。采用Charlson合并癥指數確定疾病的嚴重程度。
根治性放化療
研究期間使用了兩種化療方案，PF方案，Q3W，共3-4周期；以及PC方案，QW，共5-6周。照射總劑量為常規(guī)分割，60Gy/30次或63Gy/35次。
治療反應評價
1、再分期在dCRT完成后8？12周內進行。
2、治療后評估包括體格檢查，內鏡活檢，胸部和腹部的CT檢查和PET成像。所有內鏡評估由三個經驗豐富的內鏡醫(yī)師完成。
3、當內鏡和影像檢查均表現為CR時，患者被認為達到CCR。內鏡下CR（上消化道內鏡檢查）根據日本內鏡診斷標準，而CT判斷CR是根據修定的RECIST1.1版標準。
4、內鏡診斷CR：（1）腫瘤消失，（2）潰瘍性病變消失，（3）活檢標本中
癌細胞消失。如果dCRT完成后在內鏡下發(fā)現任何可疑的病變，至少行三處活檢來確定是否存在腫瘤細胞。在內窺鏡沒有可識別病變的情況下，從以前腫瘤部位獲得隨機活檢。
5、影像學CR被定義為在CT成像中淋巴結短徑縮小至10毫米以內；PET-CR被定義為FDG在原發(fā)腫瘤和淋巴結的攝取與周圍的正常組織沒有區(qū)別。
治療反應評價
1、治療后的監(jiān)測方案包括隨訪（在最初兩年每3個月隨訪一次，在第三年和第四年，每6個月至12個月隨訪一次）。
2、CT增強掃描在前2年每6？8個月復查一次，此后每年復查一次。
3、除非有臨床表現，上消化道內鏡檢查并不是常規(guī)檢查。
結果
患者資料
102例患者，平均年齡60.4歲；年齡范圍為37？83歲。治療前T2期為24.5%，T3期為45.1%，T4期為30.4%。所有患者中有91例（89.2%）有淋巴結轉移的臨床證據。原發(fā)腫瘤位于食管上段占36.3%，中段占49%，下段占14.7%。治療前平均腫瘤長度根據造影結果為6.11cm（范圍為1？16厘米。97.1%患者接受了PF方案，8名患者沒有完成全部劑量。88例患者行內窺鏡檢查和CT證實cCR，其余14例經內窺鏡、CT和PET確診為cCR。
患者治療入組情況
生存和復發(fā)模式
平均隨訪時間為54.5個月，69例患者死亡。5年OS率為46.1%，中位OS為51.4個月。51例（50%）經歷了疾病復發(fā)，診斷單獨LR，LR聯合DR，單獨DR分別為34例，6例和11例。其中43例經病理組織學檢查（36例經內鏡活檢，7例經皮或手術活檢），其余8例在隨訪中發(fā)現。
患者復發(fā)轉移情況
1、復發(fā)患者（18.4個月）的MST顯著低于無復發(fā)者（101個月，p＜0.001）。cCR診斷和檢測到復發(fā)的平均間隔時間為359.5天（中位數為214天，范圍為60-1914天）。
2、40例LR患者（包括單純LR患者和LR聯合DR患者）的復發(fā)時間均短于DR患者（平均281.4天vs平均643.6天，P＝0.006）。95%的LRs發(fā)生在2年內，而90%的DRs發(fā)生在4年內。
3、值得注意的是，引入PET來確認cCR復發(fā)率無差異（57.1%vs48.9%，p＝0.775），LR仍然是最常見的失效模式。
有無復發(fā)患者的總生存率
復發(fā)和復發(fā)后的生存管理
1、34例僅LRS患者，15例以潛在根治性治療目的進行挽救性治療（挽救性食管切除術13例，其中R0切除6例，住院死亡2例；內鏡黏膜下剝離術1例；腹腔干淋巴結切除術1例）。15例接受化療或放化療（包括4例患者拒絕食管切除患者），4例只接受支持治療。
2、6例LR聯合DR患者中，4例接受了化療/放化療，2例接受支持治療。
3、11例單純DR患者中，4例接受了遠處轉移的手術切除（2例在腦內，肺和頸部淋巴結各1例），4例接受化療或放化療，3例接受支持治療。
4、復發(fā)后的MST為10.2個月（3？14個月），復發(fā)模式（LRS與LRS/DRS與DRS）沒有對生存率有顯著影響（P=0.3）。
不同復發(fā)模式的生存情況
復發(fā)相關因素
單因素分析顯示LR與患者年齡和臨床分期密切相關。在多因素分析調整了潛在的混雜因素后，只有臨床分期保持其獨立意義（HR：2.732，95%CI：1.063-7.020，p＝0.037）。年齡被確定為DR的獨立危險因素。
討論
食管鱗癌患者的最佳治療方法仍有爭議；越來越多的腫瘤學家提倡dCRT治療，對cCR患者進行預期管理，并對癌殘留患者進行挽救性手術。本研究結果表明50%食管鱗癌患者達到cCR之后出現疾病復發(fā)，以LR為主要失敗模式，與先前發(fā)表的兩項研究結果相應。高達40%～60%的cCR患者在挽救性切除術后仍有癌灶，在這種情況下高LR率并不令人驚奇。進行仔細的影像學檢查排除疾病和持續(xù)的密切監(jiān)控，對所有不愿意接受手術治療和一線選擇dCRT的患者特別重要，尤其是早期發(fā)現病變。
盡管LR是主要的復發(fā)模式，是否使用內鏡監(jiān)測早期病變仍然存在爭議。最近針對nCRT后癌殘余的分布表明，大部分最初未被發(fā)現的腫瘤殘存位于食管中，最常見部位為黏膜或黏膜下層。在這種情況下，腔內復發(fā)而非管腔周緣部位預計是最常見的局部復發(fā)模式，這種病變可以通過內鏡監(jiān)測發(fā)現。對于nCRT后CCR患者目前正在進行一項試驗---密切的內鏡檢查和外科手術切除，我們認為同樣的現象也存在于dCRT治療的患者。只有CT成像在研究中被經常用于復發(fā)監(jiān)測，而只有在出現反復吞咽困難等臨床癥狀時才使用內窺鏡檢。由于局部晚期病變的存在，高比例患者被認為是不可切除的LR，而二線化療方案不太可能產生較好的治療效果。在接受挽救性手術的患者中，R0切除率僅為46.1%，明顯低于以往報道（81？87%）。在這樣的情況下，復發(fā)后患者無論是LRs還是DRs生存都很差不足為奇。
基于我們的數據和NCCN指南，建議患者達到cCR后應密切進行胃鏡監(jiān)測，前兩年至少每3個月一次（期間95%的患者發(fā)生LRs）。此外建議在前四年至少每6個月進行CT或PET/CT檢查（在此期間90%的DRS發(fā)生），此后每年進行一次。這樣一個嚴格的隨訪計劃能夠相對早期發(fā)現復發(fā)，最終實施挽救性切除。先前研究表明，最大PET標準化攝取值降低百分比并聯合內鏡下表現，與接受新輔助放化療后達cCR患者的局部殘留病灶的風險有關。在我們的研究中，確定了治療前的臨床分期為dCRT后LR獨立的危險因素，這個變量可以用來指導高危患者的選擇，他們可能會受益于立即手術（而不是采用觀察策略）。未來臨床試驗需要確定的是在高LR的風險和醫(yī)療條件適合手術切除的患者，是否可從觀察等待轉為立即手術作為一個合適的策略。
dCRT后LRs的挽救性手術生存獲益證據充分，而dCRT后DRs手術切除作用尚不清楚。一些小的回顧性研究表明，外科切除肺、腦和頸部淋巴結轉移瘤可以改善臨床生存結果，在作出更明確的結論之前，還需要進行更大規(guī)模的研究。
本研究存在以下不足。研究為單中心、回顧性分析，入組時間長。雖然能夠對所有達到cCR的患者進行臨床復查，但在2000年初期，大部分接受治療的患者不經常進行PET掃描，可能會導致結果誤判。我們還認識到復發(fā)例數太少，較難達到統計意義，但復發(fā)事件與危險因素評估和臨床預后之間有重要關聯。由于所有參與者都是食管鱗癌患者，研究結果無法推廣到食管腺癌。
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