背景
盡管局部進展期
食管癌多推薦采用新輔助放
化療（nCRT）后行手術切除的方式，局部/區(qū)域復發(fā)（LRR）仍很常見，且與LRR相關的因素尚未明確。
方法
納入單中心1996-2013年前瞻性數(shù)據(jù)庫，分析復發(fā)模式，并使用競爭風險回歸模型分析LRR的相關因素。
結(jié)果
456例患者行nCRT并手術治療，167例患者復發(fā)。69例（15.1％）局部區(qū)域復發(fā)，140例（30.9％）遠處復發(fā)。27例（6％）單區(qū)域復發(fā)患者對比遠處失敗的患者，復發(fā)時間（13.6vs10.4個月，P=0.20）和中位生存時間（29.3vs19.1個月，P=0.12）并無顯著區(qū)別。單因素分析顯示脈管受侵（HR1.46，P=0.07），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度>0.5（HR2.16，P=0.02），陽性切緣（HR1.95，P=0.05），新輔助治療無反應（HR1.99，P<0.01），臨床T分期（HR2.62，P<0.01）和最終T3/4分期（HR2.06，P<0.01）與LRR相關。在多因素分析中，臨床T分期和對新輔助治療的反應是LRR獨立影響因素。
結(jié)論
盡管侵襲性
腫瘤主要影響LRR，但優(yōu)化新輔助治療方案以獲得完全緩解可能改善腫瘤局部控制。
背景
盡管近年來新輔助放化療（nCRT）的應用越來越廣泛，食管癌的總體預后依然不佳。2015年，美國估計有16980例患者被診斷為食管癌，15590例患者死亡。這樣的統(tǒng)計數(shù)據(jù)差強人意，說明許多食管癌患者不可治愈，而在接受以根治性治療為目的患者，復發(fā)后挽救性治療手段較為有限。
最近一些隨機對照試驗和一項薈萃分析證實局部進展期食管癌患者nCRT后手術切除，無病生存（DFS）和總生存（OS）得到改善?；谶@些數(shù)據(jù)，nCRT已成為這些患者的標準治療。CROSS研究顯示與單純手術的中位OS24.0個月相比，nCRT可以延長OS至49.4個月（P=0.003），最近5年的隨訪結(jié)果證實nCRT的加入使中位OS提高了一倍。
盡管進行了根治性食管切除術，但單純手術的局部/區(qū)域復發(fā)率（LRR）仍高達42％。多學科綜合治療旨在優(yōu)化局部區(qū)域控制，提高R0切除率，降低局部區(qū)域失敗率，并使47％的患者病理完全緩解。然而即便行nCRT，仍有約20％的患者會出現(xiàn)LRR。這些患者的挽救治療選擇有限，且復發(fā)所導致的進行性吞咽困難可能導致顯著營養(yǎng)不良，頑固性疼痛和反復姑息性內(nèi)鏡擴張和/或支架置入。由于nCRT在食管癌患者中局部失敗的影響因素尚未深入研究，目前還不清楚是否可以進行技術調(diào)整（如更高的放射劑量，擴大野照射，或更廣泛的淋巴結(jié)清掃術），能進一步改善這些患者的局部復發(fā)（LR）控制。本研究目的是：（1）分析nCRT后食管切除治療局部進展期食管癌患者的復發(fā)方式；（2）探討局部失敗對生存的影響；（3）確定與LRR相關的潛在因素。
方法
回顧性收集數(shù)據(jù)直至2006年，之后的數(shù)據(jù)為前瞻性。對人口統(tǒng)計學，臨床結(jié)果，圍手術期變量，聯(lián)合治療策略和復發(fā)數(shù)據(jù)進行回顧性分析。以根治性治療為目的，接受nCRT治療聯(lián)合食管切除術的患者均納入研究。接受姑息性手術，同時肝或腹膜轉(zhuǎn)移，或手術后90天內(nèi)死亡的患者被排除在外。
確診食管癌后，根據(jù)AJCC分期標準，通過CT掃描，超聲內(nèi)鏡（EUS）和PET掃描確定患者的臨床分期。臨床≥T2或N1的患者推薦nCRT。本研究機構優(yōu)選新輔助方案包括順鉑（第1天和第29天）和持續(xù)5-氟尿嘧啶輸注（周1至周5），同時進行調(diào)強放療（IMRT）或適形放療（3DCRT），總劑量范圍為45-56Gy/25-28次。部分患者在轉(zhuǎn)診中心治療，每周接受卡鉑和紫杉醇并聯(lián)合放療，劑量為41.4？50Gy/23？25次。射野包括由影像學或基準參考確定的大體腫瘤，以及考慮到亞臨床病灶在內(nèi)的選擇性照射區(qū)域。北美食管癌靶區(qū)勾畫共識指南最近出版，在本研究期間不適用，因此靶區(qū)勾畫方面存在放射腫瘤醫(yī)生之間的異質(zhì)性。
nCRT完成后大約6周行PET/CT掃描重新分期。沒有轉(zhuǎn)移證據(jù)和醫(yī)學上適合的患者接受手術切除，通常在完成nCRT后6至10周進行?；颊咭话悴辉俳邮苄g后輔助治療。與治療前PET相比，nCRT后在原發(fā)腫瘤部位的PET攝取值降低或活性消失定義為PET有反應。完全病理緩解定義為在腫瘤部位或區(qū)域淋巴結(jié)上無殘留腫瘤細胞。鏡下殘留但在nCRT后降期（T期，N期或腫瘤大小）患者被定義為具有部分應答。病理分期與nCRT前的臨床分期相同或更晚時，定義為沒有反應。復發(fā)類型分類如下：當累及食管腔，最常見于吻合部位為局部復發(fā)；當累及到鄰近縱隔或腹腔淋巴結(jié)為區(qū)域復發(fā)；有局部和區(qū)域病變時為LLR；遠處復發(fā)（DR）定義為累及遠處器官包括非區(qū)域淋巴結(jié)。無復發(fā)生存期（RFS）由手術日期至復發(fā)日期計算，OS由從手術到死亡日期或最后一次隨訪的日期計算。復發(fā)時間和復發(fā)后生存時間由影像檢查或活檢確定復發(fā)的日期來計算。
結(jié)果
人口統(tǒng)計學和復發(fā)模式：456例患者納入本研究。最常用的nCRT方案為5-氟尿嘧啶/順鉑（74％）或卡鉑/紫杉醇（14％），中位放療劑量為50.4Gy（范圍16.2-66.6Gy）。85％和93％的患者分別完成了新輔助
化療和放療的劑量。淋巴結(jié)清掃中位數(shù)為10（范圍0-39）。19例患者發(fā)現(xiàn)有近端，遠端或環(huán)周切緣陽性。整體R0切除率為96％，181例患者（40％）觀察到完全病理緩解，見圖1。中位隨訪時間為50.1個月，167例患者有明確復發(fā)記錄。
所有接受nCRT的患者中，有19例（4％）局部復發(fā)，56例（12％）局部區(qū)域復發(fā)，140例（31％）患者遠處復發(fā)。遠處復發(fā)最常見的部位是肺、肝和骨，其次是非區(qū)域淋巴結(jié)，腦和腹膜。一處以上轉(zhuǎn)移灶比較常見，共68例患者。27例患者（6％）發(fā)生孤立性LRR，其余42例LRR患者同時發(fā)生DR，如表1所示。值得注意的是，與部分或無反應患者相比（244例中有50例，20％），對nCRT有完全病理反應的患者（181例中有19例，11％）較少出現(xiàn)局部區(qū)域復發(fā)（P<0.001），見圖2。
疾病復發(fā)時間：90％的復發(fā)發(fā)生在手術后36個月內(nèi)，73％復發(fā)在18個月內(nèi)。中位復發(fā)時間為10.6個月（1.2-101個月），LRR和DR復發(fā)時間沒有差異（13.6vs10.4個月；P=0.27）。在可用隨訪資料的患者中，只有13例患者接受了根治性手術切除治療復發(fā)性疾病。68例復發(fā)患者接受化療，28例同時接受放療。單純LRR患者復發(fā)后生存時間與DR患者相比無明顯差異（8.4個月vs6.1個月，P=0.15）。單純LRR患者的中位OS與DR患者相比無統(tǒng)計學差異（29.3個月vs19.1個月，P=0.12）。
局部復發(fā)的相關因素：單因素分析包括淋巴脈管浸潤，高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例，陽性切緣，臨床及最終T分期和對nCRT的反應。有趣的是，如手術方式（Ivor-Lewisvstranshiatal）、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、放療劑量、調(diào)強技術應用和輔助化療與LRR無關。多因素分析中，只有臨床T分期和對新輔助治療的反應與LRR獨立相關。
討論
CROSS研究中，nCRT聯(lián)合手術切除較單純手術提高局部進展期食管癌R0切除率（92％vs69％，P<0.001），降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（31％vs75％，P<0.001），病理完全緩解率達29％。這種改善局部控制的三聯(lián)療法使中位DFS顯著延長，中位OS增加一倍（49.4vs24.0個月，P=0.003）。盡管nCRT有較好的局部療效，但14.1％的患者出現(xiàn)局部區(qū)域失敗（單純手術組為33.5％），這與本研究LRR的發(fā)生率（15％）非常相似。
在我們的分析中有一個最重要的發(fā)現(xiàn)，其他人也證明了這一點，雖然15％的患者發(fā)生LRR，但大部分局部區(qū)域失敗同時發(fā)生在出現(xiàn)DR的情況下，本研究僅少數(shù)患者（6％）單獨發(fā)生LRR。同時發(fā)生LRR和DR患者的生存與無LRR的DR患者相似，表明這些患者的生存依賴于受累的遠處器官。同時單純LRR患者（8.4個月）的復發(fā)后生存時間與遠處轉(zhuǎn)移（6.1個月）的患者相比無明顯差異。
而且，我們觀察到單純LRR患者的療效并不優(yōu)于DR患者，這有些出乎意料，但可以用局部區(qū)域失敗率較高來解釋。這些患者進展為進行性吞咽困難，導致
體重減輕，營養(yǎng)不良和體能下降，快速并顯著損害患者接受進一步治療的能力。此外腫瘤生物學行為的高侵襲性是LRR的一個重要因素，這也可以解釋單純LRR患者快速惡化和缺乏有效治療的原因。
我們的分析也給復查隨訪提供重要提示。首先，孤立性局部失敗（食管或吻合口）是罕見的事件，在本研究僅有4％的患者發(fā)生，其他系列研究發(fā)生率為2％？3％，這進一步證明了NCCN最新指南中規(guī)定的常規(guī)內(nèi)鏡監(jiān)察不是必要的。其次，75％的復發(fā)患者發(fā)生在18個月內(nèi)，90％是在3年內(nèi)，其他疾病也已經(jīng)證明了這種疾病的早期復發(fā)模式，但我們隊列中最長的無瘤間歇期（DFI）是在患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移之前的101個月。這些觀察結(jié)果提示前3年更緊密的影像學檢查的重要性，以及超過5年后仍需要隨訪患者。另一方面，食管癌復發(fā)后的療效令人沮喪，因為孤立性疾病的挽救性切除幾乎是不可能的，而系統(tǒng)治療在很大程度上是無效的。直到出現(xiàn)更有效的挽救性治療，早期確定復發(fā)性疾病可能不會對長期療效產(chǎn)生顯著影響。
仍應努力尋找降低nCRT后手術治療患者LRR發(fā)生率的方法，但很少有作者試圖確定與LRR相關的臨床病理特征。一項小型研究報道nCRT后整塊（enbloc）食管切除的40例患者中無局部復發(fā)，而18例nCRT后行食管切除的患者中有17％復發(fā)，提示更廣泛的根治性切除可降低LRR的發(fā)生率。但這一發(fā)現(xiàn)在我們的研究中沒有得到證實，本研究中患者只有2％的患者接受了三野或enbloc食管切除術。在另一項研究中，Shaikh等發(fā)現(xiàn)較少的淋巴結(jié)評估與較高的區(qū)域失敗相關，并報道與≤13個淋巴結(jié)的患者相比，評價>13個淋巴結(jié)的患者局部區(qū)域RFS較長。但在我們的患者中沒有發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)清掃數(shù)目多與LRR相關。我們2008年以后治療的患者淋巴結(jié)清掃率更高，我們認為這主要是更為準確進行病理評估的結(jié)果，而不是手術技術的差異，因此預計不會獨立影響LRR。我們確實發(fā)現(xiàn)在單變量分析中較低的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比率與較少的LRR相關，一般而言較高的淋巴結(jié)清掃數(shù)目產(chǎn)生較低的淋巴結(jié)比率。這些觀察結(jié)果表明，適當?shù)牧馨徒Y(jié)清掃術是必不可少的，不僅對準確的分期，而且對優(yōu)化局部控制同樣重要。
我們期待發(fā)現(xiàn)陽性切緣與較高的LRR相關。最終病理顯示的陽性切緣在我們的研究中不常見（4％）。盡管在69例發(fā)生LRR的患者中有8例（12％）近端或環(huán)周切緣呈陽性，19例LR中有4例（21％）存在陽性切緣。盡管如此，在多變量分析中陽性切緣并不是LRR的獨立危險因素。我們的標準做法是進行大范圍淋巴結(jié)清掃以清除環(huán)周邊緣并獲得食管近端邊緣的冰凍切片。如果冰凍切片顯示浸潤性疾病或重度不典型增生，則在進行食管吻合之前再獲得額外的切緣。盡管做了這些努力，但冷凍切片可能是假陰性的，并且在極少數(shù)情況下，腫瘤沿粘膜下播散，但已不具備再進行近端或軸向切除的可行性。
我們另一個重要發(fā)現(xiàn)是與不完全應答者相比，達到病理完全緩解的患者LRR較低（11％vs20％，P<0.001）。其他報告也顯示了接受nCRT后手術獲得完全病理學反應的患者復發(fā)率降低和生存率改善。Meguid等報道病理完全緩解的患者中位OS為79個月，而部分緩解者和無緩解者分別為31個月和19個月（P<0.001），完全緩解者的總體復發(fā)率為22％，后兩者分別為36％和35％，（P=0.055）。然而這三組之間的LRR率沒有差異（27％，21％和22％，P=0.829）。Meguid研究中完全反應者LRR發(fā)生率（27％）與我們研究發(fā)生率（11％）存在差異，部分原因可能是由于我們使用了較高劑量的放射線，導致完全病理反應的發(fā)生率較高（31％比40％）。雖然放射劑量，放療方式，化療方案與本研究中LRR無關，但新輔助方案的這種調(diào)整可增加完全病理反應的發(fā)生率，可能對LRR有間接有益的影響。
放療在LRR發(fā)生率中的價值近期得到關注。VanDaele等報道109例接受36Gy治療的患者比38～50Gy的患者有更高的局部復發(fā)率（28％vs3％，P<0.001）。在我們的系列研究中，只有9名患者接受了<40Gy的照射劑量，我們的中位放療劑量為50.4Gy，這可以解釋為什么我們沒有看到基于放療劑量的LRR之間的差異。根據(jù)CROSS試驗數(shù)據(jù)，Oppendijk等分析了LRR和放療照射區(qū)域之間的關系，發(fā)現(xiàn)LRR在放射野的發(fā)生率（5.2％）和野外（6.1％）的發(fā)生率相似。同樣Dorth等通過分析照射區(qū)域和影像學復發(fā)的具體部位探討LRR，確定95％的淋巴結(jié)失敗（包括腹主動脈旁）發(fā)生在野外或原設野區(qū)域附近。然而與我們研究相似，大多數(shù)患者在同一時間進展為DR，從而認為nCRT擴大淋巴結(jié)引流區(qū)將只能提供有限的臨床益處。
腫瘤醫(yī)生提供的以期降低局部復發(fā)率的優(yōu)化方案如放療策略，化療方案，術式和術后采用輔助治療等，在我們的分析中都與LRR無關。同時本研究中表明腫瘤的生物學侵襲性（高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，淋巴脈管浸潤，較差的治療反應和較晚的病理分期）在LRR發(fā)生中起重要作用。Koshy等人還報道更長的病變、肉眼腫瘤殘留和病理類型為腺癌等與更差的LR控制有關。綜合考慮這些結(jié)果以及單純局部區(qū)域失敗的低發(fā)生率，說明進一步提高患者的長期生存需要新的治療策略，特別針對系統(tǒng)性控制而言。
本研究存在以下不足，該研究為回顧性研究并歷時17年。不可否認的是實踐的變化隨著時間的推移而改變，標準的治療方案在研究開始時與結(jié)束時相差甚遠，而正是我們這一系列的相對異質(zhì)性，可以確定與局部失敗有關的因素。根據(jù)目前的治療策略來評估LRR的其他研究可作為對復發(fā)模式和相關危險因素的補充。另外的不足是并非所有患者都完成隨訪。作為一個三級轉(zhuǎn)診中心，許多患者回到當?shù)剡M行監(jiān)測。盡管已經(jīng)付出了很大的努力，但有些患者最終失訪，或者沒有關于復發(fā)或后續(xù)治療的具體細節(jié)。
結(jié)論
綜上所述，盡管對局部進展期食管癌患者進行了積極的新輔助治療聯(lián)合手術切除，最常見的復發(fā)部位仍是區(qū)域淋巴結(jié)。盡管相關因素表明腫瘤的高生物學侵襲性在LRR發(fā)生中起重要作用，但應用更有效的nCRT方案以增加病理完全緩解率可以提高局部控制。然而考慮到多灶性LRR和DR的高發(fā)生率，局部控制的進一步改善不太可能改變食管癌復發(fā)患者的自然病程。需要新的局部和/或系統(tǒng)性治療來進一步降低復發(fā)率，并提供更適合的挽救性治療手段。
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