指南概要
1，I級推薦：可治愈患者，局部晚期
食管癌應(yīng)采取多學(xué)科治療。(證據(jù)水平B)
2，I級推薦：新輔助治療后再分期研究建議手術(shù)切除前排除間隔期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能。(證據(jù)水平B)
3，IIA級推薦：超聲內(nèi)鏡對殘余的局部(壁層)病灶再分期不準(zhǔn)確，可以省略。(證據(jù)水平B)
4，IIA級推薦：推薦正電子發(fā)射斷層掃描用于新輔助治療后再分期，檢測間隔期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的變化。(證據(jù)水平B)
5，III級推薦：手術(shù)切除前不推薦單純放射治療。(證據(jù)水平A)
6，IIA級推薦：局部晚期食管腺癌切除之前使用以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥輔助
化療可使患者獲益。(證據(jù)水平A)
7，IIA級推薦：局部晚期鱗狀細(xì)胞癌應(yīng)使用新輔助放化療，局部晚期腺癌可使用新輔助化療或放化療；多學(xué)科綜合治療較單獨(dú)手術(shù)切除有優(yōu)勢。(證據(jù)水平A)
8，I級推薦：患者新輔助治療后無轉(zhuǎn)移病灶，可以安全地進(jìn)行手術(shù)切除，應(yīng)接受食道切除術(shù)。(證據(jù)水平A)
9，IIA級推薦：沒有接受過新輔助治療的腺癌患者如果病理標(biāo)本提示區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移應(yīng)考慮輔助放化療。(證據(jù)水平B)
引言
胸外科醫(yī)師協(xié)會(STS)食道癌治療組在近期的ATS雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于食管和胃食管交界處腫瘤的臨床實踐指南。本文涉及多學(xué)科綜合治療在食道治療中的作用。以證據(jù)為基礎(chǔ)得出指引和建議，并非絕對，旨在通過回顧一系列文獻(xiàn)協(xié)助臨床醫(yī)生做出治療決策。
多學(xué)科綜合治療
1，I類建議：可治愈患者，局部晚期食管癌應(yīng)采取多學(xué)科治療。(證據(jù)水平B)
在過去三十年隨著手術(shù)技術(shù)、術(shù)后管理的改進(jìn)，以及分期的優(yōu)化，結(jié)合多學(xué)科綜合治療，手術(shù)治療食管和胃食管交界處腫瘤的療效顯著改善，目前在大中心接受治療的患者5年生存率大約為35%，Ⅲ期患者高達(dá)25%。
然而，大部分患者仍死于全身或局部轉(zhuǎn)移，或兩者兼而有之。因此局部晚期但沒有全身擴(kuò)散的患者采用聯(lián)合治療。手術(shù)切除前(新輔助化療)后(輔助化療)可選擇放射治療(RT)，化療(CT)或CT和RT(CRT)。
再分期
2，I類建議：新輔助治療后再分期研究建議手術(shù)切除前排除間隔期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能。(證據(jù)水平B)
3，IIA級建議：超聲內(nèi)鏡對殘余的局部(壁層)病灶再分期不準(zhǔn)確，可以省略。(證據(jù)水平B)
4，IIA級建議：推薦正電子發(fā)射斷層掃描用于新輔助治療后再分期，檢測間隔期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的變化。(證據(jù)水平B)
任何新輔助治療方案完成后，患者再分期后可能歸為完全緩解(CR)，部分緩解，疾病進(jìn)展，或無應(yīng)答?；颊咭部梢愿鶕?jù)再分期結(jié)果簡單地鑒定新的臨床分期。誘導(dǎo)治療后新的臨床分期命名時以“y”開頭；例如，ycTxNxMx。新輔助治療完成后再分期的范圍并不明確建立。
計算機(jī)斷層掃描評估反應(yīng)程度，對于持續(xù)性疾病的敏感性只有27%和55%之間，特異性為50%至91%。解釋計算機(jī)斷層掃描區(qū)分殘留癌癥和炎癥反應(yīng)困難甚至是不可能的。
新輔助治療后超聲內(nèi)鏡(EUS)研究結(jié)果的解釋也同樣具有挑戰(zhàn)性，該過程常使患者分期上調(diào)。持續(xù)性疾病的炎癥變化與相關(guān)應(yīng)答反應(yīng)難以區(qū)分；尤其是有活性的腫瘤和治療反應(yīng)相關(guān)的瘢痕使亮和暗層聲像交替消失。
Yen等研究了新輔助治療后超聲內(nèi)鏡食管癌再分期的價值，他們發(fā)現(xiàn)其敏感性僅為5%，特異性為38%。Eloubeidi和他的同事評估107例患者超聲內(nèi)鏡細(xì)針穿刺的真陰性率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)特異性為88%和陰性預(yù)測值為78%。
同時，Yen等發(fā)現(xiàn)，正電子發(fā)射斷層顯像(PET)和CT掃描均有優(yōu)勢，敏感性為32%，特異性為90%。與此相反，Era
smus和同事發(fā)現(xiàn)CRT誘發(fā)潰瘍導(dǎo)致PET假陽性結(jié)果；在他們42例的報告中，PET的敏感性為43%，特異性為50%。PET掃描通過尋找新的、間隔遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可以使患者避免沒用的手術(shù)。還可以幫助確定哪些患者最可能從多學(xué)科治療方案中獲益。
一些研究發(fā)現(xiàn)，患者CRT后PET掃描標(biāo)準(zhǔn)攝取值下降超過50%，術(shù)后可延長生期存和降低死亡風(fēng)險。這種現(xiàn)象已從食管和食管胃結(jié)合部腺癌的新輔助化療代謝反應(yīng)個體化試驗(MUNICON)中得到了證實。MUNICONII試驗中，33例出現(xiàn)“代謝反應(yīng)”(CT誘導(dǎo)后超過35%的患者標(biāo)準(zhǔn)攝取值減少)與23例無反應(yīng)患者進(jìn)行了比較。
反應(yīng)者1年無進(jìn)展率分別為74%，無應(yīng)答者為57%。然而，瑞士的Klaeser及其同事開展的一項多中心研究表明PET掃描在評估術(shù)前治療食管癌反應(yīng)中的預(yù)測值有限。CT完成后，PET敏感性為68%，特異性為52%，陽性預(yù)測值為58%和陰性預(yù)測值為63%。
新輔助RT
5，III類建議：不推薦手術(shù)前單純放射治療。(A級證據(jù))
五個比較術(shù)前RT加手術(shù)和單純手術(shù)的隨機(jī)試驗或薈萃分析均未未能改善食管癌患者的可切除性和預(yù)后。因此，術(shù)前單純RT作為食管癌多學(xué)科新輔助治療的組成部分是無效的。
新輔助CT
6，IIA級建議：局部晚期食管腺癌切除之前使用以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥輔助化療可使患者獲益。(A級證據(jù))
10個臨床隨機(jī)對照試驗報道了CT+手術(shù)與單純手術(shù)治療的結(jié)果。兩項最大的研究報道的結(jié)果相互矛盾。分析美國試驗各個變量并未發(fā)現(xiàn)任何區(qū)別。相反，以英國為基礎(chǔ)的試驗確實發(fā)現(xiàn)了一個小的統(tǒng)計學(xué)差異，可使患者5年生存率獲益，這些發(fā)現(xiàn)在最近一項臨床試驗中證實。
1992至2011年發(fā)表了幾項薈萃分析。包括新輔助CT隨機(jī)臨床試驗(RCTs)vs單存手術(shù)。Sjoquist和他同事的薈萃分析表明2年絕對生存獲益為5.1%。鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險比(HR)只為0.92，腺癌只為0.83。
Kranzfelder和他的同事發(fā)表了其他的薈萃分析結(jié)果。新輔助CT后R0切除率明顯較高。新輔助CT+手術(shù)較單純手術(shù)組并發(fā)癥發(fā)生率和30天死亡率沒有差異。一項法國多中心臨床試驗表明，食道或胃食管交界處腺癌圍手術(shù)期CT(氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑)單純手術(shù)相比增加了根治性切除率，5年無病生存率(34%vs19%)和總生存率(38%vs24%)。
總之，部分文獻(xiàn)支持單純CT新輔助治療；然而，單純CT的獲益小于CRT聯(lián)合治療結(jié)。
新輔助CRT
7，IIA級建議：局部晚期鱗狀細(xì)胞癌應(yīng)使用新輔助放化療，局部晚期腺癌可使用新輔助化療或放化療；多學(xué)科綜合治療較單獨(dú)手術(shù)切除有優(yōu)勢。(證據(jù)水平A)
11項已發(fā)表的RCTs中有3項研究結(jié)果表明總生存率存在顯著差異。愛爾蘭的一項臨床試驗保受批評，因為單純手術(shù)組的結(jié)果非常差，只有6%的患者生存時間大于3年，很可能是由于選擇偏倚。
癌癥和白血病B組的一項試驗由于納入的患者數(shù)量少也遭到批評。最近荷蘭的CROSS試驗納入遠(yuǎn)端食管和胃交界處(75%腺癌368例)。試驗組的存活率明顯較高中位生存時間為49.4月，單純手術(shù)組為24月。亞組分析顯示誘導(dǎo)治療對鱗狀細(xì)胞癌較腺癌有更明顯的生存獲益。
1992至2011年間發(fā)表了幾項薈萃分析。早期的薈萃分析更傾向于單純手術(shù)，因為多學(xué)科聯(lián)合治療影響患者的術(shù)后死亡率。另一項薈萃分析表明鱗癌患者無生存獲益，這與Burmeister的試驗結(jié)果形成了鮮明的對比。
最近的研究，Sjoquist及其同事，Kranzfelder及其同事，納入了10項隨機(jī)對照試驗。Sjoquist及其同事的薈萃分析表明8.7%的患者有2年的絕對生存優(yōu)勢，鱗狀細(xì)胞癌的HR為0.80，腺癌為0.75。
相比Kranzfelder及其同事的薈萃分析僅比較了鱗狀細(xì)胞癌的患者。認(rèn)為新輔助CRT后患者R0切除率明顯提高。新輔助CRT后并發(fā)癥的發(fā)生率并沒有增加，30天死亡率亦無明顯差異。新輔助CRT患者的總生存期明顯較好。腺癌術(shù)前CT組相比CRT組pN0和pCR率較高，但生存率無顯著差異。
這些隨機(jī)對照試驗和薈萃分析的缺點(diǎn)是手術(shù)效果不理想，3年總生存率為6%至36%不等。還值得注意的是，試驗中的變量存在很大差異，如腫瘤位置、組織學(xué)類型、臨床分期、CT
藥物和RT時間表，所有這些都可以導(dǎo)致結(jié)果的出現(xiàn)差異。
幾個單一機(jī)構(gòu)的研究報告支持CRT作為新輔助治療證據(jù)。25%？32%pCR患者手術(shù)標(biāo)本中未見癌。癌癥分期不同腫瘤的長期存活率也存在差異，但總生存率為25%-34%，達(dá)到pCR的患者最高為55%。據(jù)估計有50%患者只有部分或?qū)@種誘導(dǎo)治療無反應(yīng)。
最近報道的交叉試驗顯示CRT后手術(shù)切除組較單純手術(shù)切除組患者的局部控制率和存活率明顯改善。荷蘭的一項臨床試驗隨機(jī)入組363例T2-3N01M0的腫瘤患者分為CRT+手術(shù)組或單純手術(shù)組。
CRT組完全切除(R0)率為92.3%，單純手術(shù)組為64.9%。圍手術(shù)期死亡率相似單純手術(shù)組為3.7%，CRT+手術(shù)組為3.8%。中位生存期CRT+手術(shù)組為49個月，單純手術(shù)組只有26個月。CRT+手術(shù)組總生存期明顯較長。
總之，手術(shù)切除與綜合治療的選擇應(yīng)基于患者進(jìn)行個體化治療。單純手術(shù)患者總的5年生存率應(yīng)超過35%，而局部晚期III期癌癥患者大中心應(yīng)達(dá)到25%。
8，I類推薦：患者新輔助治療后無轉(zhuǎn)移病灶，可以安全地進(jìn)行手術(shù)切除，應(yīng)接受食道切除術(shù)。(證據(jù)水平A)
臨床CR患者進(jìn)行手術(shù)切除受到很大的挑戰(zhàn)，因為據(jù)報道CRT后5年生存率為32%。然而，這些報道主要是鱗狀細(xì)胞癌患者，大部分是美國和西歐患者。
CRT后再分期，即使是內(nèi)窺鏡活檢標(biāo)本也是不敏感的。大部分患者病理標(biāo)本顯示臨床CR，但最終手術(shù)病理標(biāo)本顯示腫瘤細(xì)胞位于食管壁或區(qū)域淋巴結(jié)或兩者兼而有之。不切除剩余腫瘤，最終可能導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展，如果延遲切除，直到腫瘤復(fù)發(fā)，可能由于腫瘤外侵無法手術(shù)切除。
當(dāng)然這并不意味著每位患者必須接受手術(shù)治療。必須考慮到患者承受手術(shù)的風(fēng)險和術(shù)后療效。由于目前還沒有辦法完全準(zhǔn)確的證實所有微觀
癌細(xì)胞已徹底消滅，應(yīng)推薦手術(shù)風(fēng)險在可承受范圍內(nèi)的所有患者接受手術(shù)治療?？偠灾?，手術(shù)切除+成功的新輔助治療是最有效的腫瘤治療策略。
輔助治療
9，IIA級建議：沒有接受過新輔助治療的腺癌患者如果病理標(biāo)本提示區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移應(yīng)考慮輔助放化療。(證據(jù)水平B)
相比術(shù)前RT術(shù)后RT可能可使患者獲益。最近一篇綜述表明III期(pT3期N1M0和pT4期N0？1M0)腺癌和鱗狀細(xì)胞癌患者食管癌術(shù)后接受RT可使患者總生存期獲益；然而，這些結(jié)果均來自SEER數(shù)據(jù)庫，部分患者也可能接受了CT。
采用輔助化療的兩個隨機(jī)對照試驗沒有發(fā)現(xiàn)任何獲益。但Liu及其同事發(fā)現(xiàn)相比輔助放療化療具有顯著的生存優(yōu)勢，3年生存率為70%vs30%。
另一項研究發(fā)現(xiàn)腺癌患者輔助CRT可使患者總生存期和局部復(fù)發(fā)獲益。MacDonald及其同事發(fā)現(xiàn)食管和胃交界腺癌術(shù)后淋巴結(jié)陽性患者予以輔助CRT可使患者的無病生存期和總生存期獲益。不過，最后這兩個研究的缺陷是術(shù)中缺乏淋巴結(jié)清掃。
未接受新輔助誘導(dǎo)化療的腺癌患者，最終病理分期顯示區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，是否可從輔助化療中獲益并不明確。同樣，對于R1切除的患者重復(fù)切除還是輔助治療可使患者獲益并不明確。
總之，盡管廣泛積極的開展多學(xué)科綜合治療食管癌，目前可用的數(shù)據(jù)并不權(quán)威。然而，考慮到多學(xué)科綜合治療在臨床實踐中廣泛使用，需要開展大型的前瞻性隨機(jī)對照試驗以明確各治療方案的有效性。臨床試驗應(yīng)對所有治療手段進(jìn)行規(guī)范，包括外科手術(shù)。這將有助于對治療結(jié)果進(jìn)行比較。
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