肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrinetumors，NETs）是肺內(nèi)生長的，具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的一類實(shí)體腫瘤，包括肺典型類癌（pulmonarytypicalcarcinoid，PTC）、肺不典型類癌（pulmonaryatypicalcarcinoid，PAC），大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（largecellneuroendocrinecancer，LCNEC）和小細(xì)胞肺癌（smallcelllungcancer，SCLC）。肺類癌（pulmonarycarcinoid，PC）是一種原發(fā)于肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的低度惡性腫瘤，起源于支氣管黏膜上皮及腺體中的嗜銀細(xì)胞（Kultchitsky細(xì)胞，K細(xì)胞），屬肺NETs。類癌包括典型類癌（TC）及不典型類（AC），可發(fā)生于人體的多個部位，包括胸腺、肺、胃腸道和卵巢，其中胃腸道最常受累，肺次之。PC最初被稱為“支氣管腺瘤”，但因其有轉(zhuǎn)移的可能性，現(xiàn)在被認(rèn)為是惡性腫瘤。PC在臨床表現(xiàn)、流行病學(xué)和遺傳學(xué)方面均與LCNEC和SCLC存在較大差異，可認(rèn)為是具有獨(dú)立生物學(xué)行為的實(shí)體腫瘤。對于早期局限PC（Ⅰ期、Ⅱ期）的治療，目前觀點(diǎn)較為一致，主要以手術(shù)治療為主。晚期PC包括局部晚期（Ⅲ期）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（Ⅳ期），其診治是存在爭議且困擾大部分臨床醫(yī)生的主要問題。本文總結(jié)了目前晚期PC的診治狀況及相關(guān)進(jìn)展。

 

 

　　PC約占成人所有肺部惡性腫瘤的1%～2%，約占所有類癌的20%～30%[1]。PTC的發(fā)病率約為PAC的4倍。近30年，PC的發(fā)病率逐年遞增[2]，可能與臨床醫(yī)師對此病認(rèn)知的提高及日益精進(jìn)的影像學(xué)診斷技術(shù)相關(guān)。全球發(fā)病率為每年0.2～2.0例/10萬，大部分研究顯示女性發(fā)病率高于男性，白人發(fā)病率高于黑人[3]。PTC成年患者的平均發(fā)病年齡為45歲，而PAC患者約在55歲左右[4]。對于PC，尤其是PAC，吸煙可能是一個與疾病進(jìn)展相關(guān)的危險(xiǎn)因素[5]。

 

 

　　2015年WHO[6]最新分類將肺NETs分為四種不同的組織學(xué)類型：PTC、PAC、LCNEC和SCLC，將彌漫性特發(fā)性肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生（DIPNECH）列入浸潤前病變。該分類對NETs做出的最大調(diào)整，是將LCNEC從2004年WHO大細(xì)胞癌分類中分離出來，根據(jù)細(xì)胞起源，將其與PTC、PAC、SCLC一起，統(tǒng)歸入肺NETs。根據(jù)其生物學(xué)行為和患者預(yù)后，肺NETs可分級為癌前病變（DIPNECH）、低級別NETs（PTC）、中級別NETs（PAC）及高級別NETs（SCLC和LCNEC），見表1[7]。2010年第7版國際抗癌聯(lián)盟（UnionforInternationalCancerControl，UICC）肺癌TNM分期系統(tǒng)被推薦用于PC分期，該分期從T（P<0.01）N（P<0.0001）M（P<0.0001）方面提供了更好的預(yù)后分層[8]。

 

　　表1肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類及組織病理學(xué)特點(diǎn)

 

 

　　PC多見于右葉，占59%～62%。PTC的發(fā)病率較高，占PC的70%～75%，腫瘤平均大小25～34mm，多為中心型[9]。PAC的腫瘤常更大，多位于外周，偶有淋巴結(jié)跳躍轉(zhuǎn)移[10]。30%～50%的PC為無癥狀的偶然發(fā)現(xiàn)。然而，血運(yùn)豐富的中央型類癌可能在確診前便已出現(xiàn)多年的咯血、咳嗽、喘息、反復(fù)發(fā)作的阻塞性肺炎、肺不張、疼痛或呼吸困難等癥狀。不同于胃腸道NETs，PC很少出現(xiàn)激素相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌表現(xiàn)如庫欣綜合征（0.6%～6.0%）、類癌綜合征（1.5%～5.0%）、巨人癥（2.4%）、腦炎（1.6%）、重癥肌無力（0.6%）、抗利尿激素異常分泌、高血鈣及低血糖等[8]。長期激素水平升高的遠(yuǎn)期后遺癥包括靜脈毛細(xì)血管擴(kuò)張、右心瓣膜病、以及腹膜后和其他部位的纖維化等。

 

 

　　首先推薦行胸腹部增強(qiáng)CT以及相關(guān)激素檢查進(jìn)行診斷評估，確診有賴于支氣管鏡活檢、經(jīng)胸穿刺活檢及胸腔鏡活檢，對可疑陽性的患者推薦行生長抑素受體閃爍成像（somatostatinreceptorscintigraphy，SRS）SPECT/CT及Ga68-DOTA-OctreotatePET/CT，進(jìn)一步明確診斷及評估有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，見圖1[8]。

 

　　圖1肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷流程

 

　　4.1放射影像學(xué)

 

　　超過40%的類癌患者可能會在胸部X線檢查中發(fā)現(xiàn)[11]，但胸部增強(qiáng)CT仍是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。對增強(qiáng)CT有禁忌證的患者，胸部高分辨CT可作為第二選擇[12]。PC的CT成像特征缺乏特異性，且可能與腺癌或表皮樣肺癌的外觀相似。PC最常見的特征是圓形或卵圓形的外周肺結(jié)節(jié)，邊緣光滑或分葉[13]。PC通常是富血管的，靜脈注射造影劑后易增強(qiáng)。與其他肺癌相比，PC生長趨于緩慢。對于中央型類癌，CT可表現(xiàn)為間接阻塞征象，如肺不張、空氣滯留、阻塞性肺炎及相對少見的支氣管擴(kuò)張和肺膿腫。

 

　　4.2核醫(yī)學(xué)

 

　　相較于傳統(tǒng)的放射影像學(xué)檢查，核醫(yī)學(xué)技術(shù)可能在TC和“低級別”AC的診斷中更有優(yōu)勢，其不僅能指導(dǎo)臨床分期，并有助于預(yù)測腫瘤對肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療（peptidereceptorradiotargetedtherapy，PRRT）的反應(yīng)。

 

　　近80%的原發(fā)類癌，特別是TC，SRS-SPECT/CT可能有助于明確術(shù)前的N分期和M分期[14]。而Ga68-DOTA-OctreotatePET/CT比SRS更敏感[15]。

 

　　FDG-PET/CT的標(biāo)準(zhǔn)化攝?。⊿UV）值在增殖指數(shù)較高的AC、分化程度較低的SCLC和LCNEC通常較高[16]。Pattenden等[17]報(bào)道207例TC和AC患者在應(yīng)用18F-FDGPET/CT診斷縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面的敏感度和特異度分別為33%和94%，表明18F-FDGPET/CT結(jié)果陰性并不能除外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

 

　　5治療

 

　　PC的治療取決于腫瘤類型、腫瘤分期、分子生物學(xué)特點(diǎn)以及對患者整體狀況的評估。對于早期局限可切除PC，目前觀點(diǎn)較為一致，對于健康狀況和肺儲備可耐受手術(shù)的PC患者，我們推薦手術(shù)完整切除（解剖性肺葉切除或保留肺組織的袖式切除）及縱隔淋巴結(jié)采樣或清掃。對于健康情況不允許行肺葉切除且病變完全位于支氣管內(nèi)的特殊低級別病變，經(jīng)支氣管鏡切除術(shù)可作為替代治療。對于局部晚期的Ⅲ期和腫瘤轉(zhuǎn)移的Ⅳ期患者通常采取全身治療。但PC的罕見性妨礙了前瞻性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，有關(guān)復(fù)發(fā)或晚期PC的治療數(shù)據(jù)也非常少。下面就目前晚期PC的全身治療相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行概述。

 

　　5.1生長抑素類似物治療

 

　　對于低增殖指數(shù)、生長抑素受體（somatostatinreceptors，SSTRs）陽性及分化良好的功能性PC，生長抑素類似物（somatostatinanalogues，SSAs）常作為一線治療方案[8，12，18]。對于無功能NETs，以往SSAs治療頗具爭議，但隨著PROMID和CLARINET試驗(yàn)證明長效奧曲肽和蘭瑞肽在胃腸胰NETs中的抗腫瘤效應(yīng)，SSAs被更多地應(yīng)用于無功能NETs[19-20]。目前使用SSAs治療肺NETs的前瞻性研究僅有SPINET（NCT02683941）和LUNA（NCT01563354）試驗(yàn)兩項(xiàng)，且均未完成。SPINET探討蘭瑞肽在PTC和PAC的治療中與安慰劑相比能否延長PFS。而對于胃腸胰NETs，蘭瑞肽的療效已被證明[20]。LUNA試驗(yàn)是在分化好的肺和胸腺NETs患者中評估單用長效帕瑞肽或依維莫司，或者兩藥聯(lián)用的有效性和安全性的多中心三臂臨床試驗(yàn)。我們期待SPINET及LUNA試驗(yàn)結(jié)果會進(jìn)一步證實(shí)SSAs在PC中的療效。

 

　　5.2化療

 

　　低度增殖活性往往預(yù)示PC對化療不敏感[21]。對于高增殖活性、SSTRs低表達(dá)的侵襲性肺類癌，細(xì)胞毒化療常作為一線治療方案[8，12，18]。缺乏前瞻性研究提供高級別證據(jù)支持，因此未推薦標(biāo)準(zhǔn)化療方案[8]。5-氟尿嘧啶、達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用以及5-氟尿嘧啶聯(lián)合鏈脲菌素或奧沙利鉑治療方案的總緩解率（OR）僅在20%～30%[22-24]。一項(xiàng)納入31例晚期轉(zhuǎn)移肺NETs患者（14例PTC、15例PAC、2例未分類）的回顧性研究中，所有患者每4周接受連續(xù)5d的口服替莫唑胺治療，3例（14%）部分緩解（PR），另外11例（52%）疾病穩(wěn)定（SD），中位無進(jìn)展生存時間（mPFS）和中位總體生存時間（mOS）分別為5.3個月和23.2個月[25]。然而替莫唑胺單藥治療對PC的療效尚未得到前瞻性研究的證實(shí)?？偟膩碇v，化療療效并不理想，因?yàn)椴±僖约芭R床試驗(yàn)中的病例?；煊胁煌脑l(fā)部位，造成總生存數(shù)據(jù)無法令人信服。但化療仍是晚期PC的標(biāo)準(zhǔn)治療，替莫唑胺是常規(guī)推薦藥物。目前關(guān)于PC的輔助治療同樣缺少確切的研究數(shù)據(jù)，指征把握仍存爭議。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南建議對切除的Ⅱ期或Ⅲ期PAC及ⅢB期PTC使用聯(lián)合或不聯(lián)合放療的化療[26]，歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會（EuropeanNeuroendocrineTumorSociety，ENETS）指南限制該方案用于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PAC患者[8]。北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會（NorthAmericanNeuroendocrineTumorSociety，NANTS）指南認(rèn)為，相較于NSCLC，PC由于缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持，并不常規(guī)推薦對病變完全切除的PTC或PAC患者進(jìn)行輔助治療，無論其是否有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對于術(shù)后仍殘留肉眼可見的病灶的PAC，放療是合理的選擇，但尚未證實(shí)放療是否能改善結(jié)局[14]。

 

　　5.3肝轉(zhuǎn)移灶的局部治療

 

　　PC最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位是肝臟，其次為骨、腎上腺和腦。與PTC相比，PAC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高。同胃腸胰NETs一樣，對僅限于肝臟且體積有限的轉(zhuǎn)移病灶，如患者術(shù)前評估允許，可行肝切除術(shù)。雖然大多數(shù)病例并不能手術(shù)治愈，但手術(shù)可有效緩解激素分泌過多引起的癥狀，且可能延長生存期。對不能耐受手術(shù)或轉(zhuǎn)移灶不可切除的患者，其它療法包括：經(jīng)動脈栓塞（transarterialembolization，TAE）、經(jīng)導(dǎo)管動脈化學(xué)栓塞（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）及局部消融（射頻消融、微波消融、冷凍消融等）。

 

　　5.4肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療

 

　　多項(xiàng)回顧性研究、Ⅱ期臨床試驗(yàn)以及一篇Meta分析[27-30]均證實(shí)了PRRT對于晚期NETs患者的療效。PRRT不僅能夠改善患者癥狀，還能明顯改善患者的生存質(zhì)量[31]。由于PRRT的高效以及相對較低的毒副作用，LU177-labeled-SSAs單用或聯(lián)合Y90-labeled-SSAs常被推薦用于NETs的治療[32-33]。SSTRs作為該治療的靶點(diǎn)，高表達(dá)通常預(yù)示著更好的治療效果，治療前建議先行Ga68-DOTA-OctreotatePET/CT或In111-SRS以明確靶受體表達(dá)狀況。LU177或Y90-labeled-SSAs通常容易耐受，疲勞是最常見的副作用；惡性、嘔吐、血液系統(tǒng)毒性等急性反應(yīng)罕見；腫瘤相關(guān)的內(nèi)分泌癥狀惡化同樣罕見；輕微的腎功能損傷（血肌酐輕度升高）偶發(fā)，但嚴(yán)重腎功能損傷少見[34-37]。迄今為止的研究結(jié)果令人鼓舞，但主要是關(guān)于胃腸NETs的治療。當(dāng)前一項(xiàng)前瞻性Ⅲ期臨床試驗(yàn)NETTER-1是關(guān)于Lu177-DOTA-Octreotate在胃腸道NETs中的應(yīng)用，目前仍沒有PRRT在PC中應(yīng)用的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，更多的新思路將用于PRRT治療，如放射肽的聯(lián)合應(yīng)用、PRRT與化療或生物制劑的聯(lián)合應(yīng)用、放射肽的動脈內(nèi)給藥以及新型生長抑素受體拮抗劑的使用[32-33]。當(dāng)前盡管缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持，但當(dāng)多種治療方案應(yīng)用后仍無法阻止疾病的進(jìn)展，PRRT可作為晚期進(jìn)展PC的治療選擇。

 

　　5.5抗血管生成藥物治療

 

　　抗血管生成藥物對PC的療效仍需要更多的前瞻性研究證實(shí)。一項(xiàng)Ⅱ期研究評價(jià)舒尼替尼在109例NETs（41例類癌）患者中的療效，其中14例為前腸類癌，在類癌中，客觀緩解率（ORR）2.4%，SD83%，PFS10.2個月，1年生存率83.4%[38]。PAZONET研究中，帕唑帕尼被用于進(jìn)展轉(zhuǎn)移NETs的治療，其中85%的患者臨床獲益，包括PC患者。貝伐單抗是一種抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的單克隆抗體。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，患者被隨機(jī)分配到貝伐單抗組或聚乙二醇干擾素組，在貝伐單抗組（4例PC）22例患者中21例獲得PR[39]。一個Ⅱ期研究分析了索拉非尼聯(lián)合貝伐單抗在44例腸道NETs中的抗腫瘤療效，其中OR達(dá)10%[40]。Yao等在SWOG-0518試驗(yàn)中比較了長效奧曲肽/干擾素與長效奧曲肽/貝伐單抗在402例晚期進(jìn)展NETs的療效，貝伐單抗組顯示了更長的中位疾病進(jìn)展時間（mTTP）（5.6個月vs.9.9個月，P=0.003），但兩組顯示了相似的PFS（15.4個月vs.16.6個月，P=0.55）[41]。可見，抗血管生成藥物在PC中的療效仍缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持，但基于抗血管生成藥物對肺外NETs療效，其仍可作為晚期PC的一種治療選擇。

 

　　5.6分子靶向藥物治療

 

　　PC的分子生物學(xué)普遍表現(xiàn)出過度表達(dá)的表皮生長因子（EGF）、胰島素樣生長因子（IGF）及其受體以及過度激活的RAS-RAF-MAPK信號通路，PI3K和mTOR信號通路[12]。體外研究表明，SSTRs在轉(zhuǎn)移PC中過度表達(dá)[42]，mTOR信號通路在大多數(shù)肺NETs中的表達(dá)上調(diào)，且在PC中表達(dá)更高[43]。RADIANT-2試驗(yàn)評估了依維莫司10mg/d聯(lián)合長效奧曲肽30mg/28d，比較安慰劑聯(lián)合長效奧曲肽30mg/28d方案，是否可以延長高中分化晚期NET伴類癌綜合征患者的PFS。PC亞組分析中，依維莫司+長效奧曲肽組的中位PFS較安慰劑+長效奧曲肽組延長8個月（13.63個月vs.5.59個月），雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍有臨床獲益[44-45]。RAMSETE研究，73例無功能非胰腺NETs，包括22例PC患者，均接受了依維莫司單藥治療，經(jīng)歷之前的疾病進(jìn)展，55%的患者獲得SD，PFS為185d，60%的PC患者腫瘤生長得到控制[46]。RADIANT-4研究[47]支持依維莫司在肺NETs患者中的獲益，這項(xiàng)Ⅲ期研究將302例晚期、無功能的肺（30%）或胃腸道NETs患者隨機(jī)分配至接受依維莫司或安慰劑治療。依維莫司與PFS（該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)）顯著改善相關(guān)（11.0個月vs.3.9個月，HR0.48，95%CI0.35～0.67）。依維莫司和安慰劑的總體ORR分別為2%和1%，而疾病控制率分別為81%和64%。在該試驗(yàn)中90例肺NETs患者的PFS的風(fēng)險(xiǎn)比為0.5（95%CI0.28～0.88）。不良事件主要為1級或2級，包括口炎、腹瀉、外周性水腫、乏力及皮疹。更多見的嚴(yán)重（3級或4級）不良事件為腹瀉（7%vs.2%）、口炎（9%vs.0）及貧血（4%vs.1%）。基于這些結(jié)果，2016年2月依維莫司被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療晚期不可切除的分化良好的無功能肺NETs。對生長抑素受體低表達(dá)的PC患者，依維莫司可能是一種合適的一線治療方案。雖然RADIANT-4試驗(yàn)排除了同時使用SSAs，但在胃腸道NETs患者中，SSAs聯(lián)合依維莫司是安全且經(jīng)常應(yīng)用的治療方案。這是單用SSAs治療失敗后肺NETs二線治療的合理選擇。當(dāng)前正在進(jìn)行的LUNA試驗(yàn)將進(jìn)一步評估依維莫司和SSAs聯(lián)用的療效。

 

 

　　綜上所述，PC是一種罕見低度惡性的肺部NETs，不同于其他消化道NETs，PC很少引起激素相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀，確診有賴于支氣管鏡活檢、經(jīng)胸穿刺活檢及胸腔鏡切除活檢，而免疫組織化學(xué)染色是病理診斷的重要補(bǔ)充及分級標(biāo)準(zhǔn)。相比PTC，PAC侵襲性更高、預(yù)后差。早期PC首選手術(shù)治療，而晚期PC的治療仍然面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。靶向治療中，依維莫司在晚期PC的治療中初露曙光。當(dāng)前更多的研究開始著眼于分子水平研究以期找到有效治療靶點(diǎn)，全面系統(tǒng)闡明類癌基因譜將有助于進(jìn)一步篩選有效治療靶點(diǎn)。免疫治療也是當(dāng)前研究的主要熱點(diǎn)之一。免疫檢查位點(diǎn)PD-1與其配體PD-L1被證明可以負(fù)性調(diào)控T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷反應(yīng)，從而使腫瘤細(xì)胞逃脫免疫細(xì)胞的殺傷，因此，了解PC組織中PD-1與PD-L1的表達(dá)情況，并進(jìn)一步探究PD-1與PD-L1的靶點(diǎn)抑制劑在PC中的療效，也將是晚期PC的治療新思路。