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奧希替尼——沖擊一線治療的三代EGFR-TKI

摘要:約60%的患者耐藥是由T790M突變介導(dǎo)的,對于這部分患者三代EGFR-TKI,如奧希替尼(Osimertinib,AZD9291)就是目前最后的希望。
  非小細胞肺癌患者經(jīng)過基因檢測,若能發(fā)現(xiàn)EGFR突變,這意味著有較多的EGFR-TKI靶向藥物可選擇,這無疑是幸運的。目前的一線EGFR抑制劑包括一代藥吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和二代藥阿法替尼等,實際上每一位患者早晚都會發(fā)生一線抑制劑的耐藥,而這又是不幸的。
 
  約60%的患者耐藥是由T790M突變介導(dǎo)的,對于這部分患者三代EGFR-TKI,如奧希替尼(Osimertinib,AZD9291)就是目前最后的希望。2015年FDA批準奧希替尼用于特定晚期非小細胞肺癌患者,主要應(yīng)對的就是經(jīng)EGFR一線阻斷治療后耐藥的情形。
 
  除了上述的用藥模式,直接應(yīng)用三代藥作為一線治療的臨床試驗也已開展。近期2017歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)上,備受矚目的FLAURA臨床試驗數(shù)據(jù)公布,該研究是一項隨機、雙盲、國際多中心的III期臨床試驗,旨在對比奧希替尼與目前一線EGFR-TKI治療方案的有效性與安全性。
 
  圖1FLAURA臨床研究設(shè)計
 
  FLAURA共招募了556位EGFR突變的非小細胞肺癌患者,隨機入組:實驗組應(yīng)用Osimertinib80mgqd治療,對照組應(yīng)用標準EGFR-TKI方案(Gefitinib或Erlotinib),主要研究終點為無進展生存期(PFS)。
 
  圖2奧希替尼vs標準治療PFS結(jié)果
 
  PFS結(jié)果方面:奧希替尼組患者PFS高達18.9月,較標準治療組10.2月提高近一倍,也刷新了既往所有一線治療的紀錄。HR0.46(P<0.0001)意味著疾病進展或死亡風(fēng)險顯著降低56%。
 
  圖3不同亞組人群PFS風(fēng)險比和95%CI
 
  不同亞組中均能觀察到奧希替尼優(yōu)于對照組,其中有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者奧希替尼組PFS高達15.2月,對照組9.6月,HR0.47,顯示奧希替尼更好。
 
  圖4奧希替尼vs標準治療緩解持續(xù)時間
 
  奧希替尼治療組的客觀有效率(ORR)高達80%,中位DoR(緩解持續(xù)時間)達17.2月,較對照組翻倍,12月時有64%患者對治療持續(xù)應(yīng)答,18月時應(yīng)答率仍有49%。
 
  圖5奧希替尼vs標準治療緩解總生存時間
 
  截止目前的總生存時間(OS)分析,奧希替尼組相比對照組HR為0.63,p=0.0068(試驗統(tǒng)計學(xué)顯著性閾值0.0015)。結(jié)論尚無統(tǒng)計學(xué)意義,初步表現(xiàn)出臨床OS獲益,有賴于后續(xù)最終OS分析結(jié)果以證實。
 
  安全性方面,奧希替尼組常見的副作用包括腹瀉、皮膚干燥,對照組常見副作用為腹瀉和皮炎痤瘡。奧希替尼組3級及以上任何不良事件發(fā)生率(34%vs45%)、治療相關(guān)不良事件發(fā)生率(18%vs28%)均低于對照組,安全性更好。
 
  此次FLAURA研究數(shù)據(jù)展示了奧希替尼一線使用對EGFR突變的非小細胞肺癌患者PFS的突破性提高,同時不良反應(yīng)也有所降低,更好的獲益風(fēng)險比或?qū)⑼苿又改系母?,此外FLAURA研究中招募了國內(nèi)多家醫(yī)療機構(gòu)的患者,本次研究結(jié)果也必將改變國內(nèi)晚期肺癌患者的治療策略。
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