腫瘤醫(yī)生筆記——胸腺瘤篇

　　流行病學

　　1.胸腺上皮腫瘤起源于胸腺，包括胸腺瘤和胸腺癌，胸腺瘤的發(fā)病率約0.13/10萬-0.15/10，是前縱隔常見的原發(fā)腫瘤。男女發(fā)病率相似，40-70歲是好發(fā)年齡，兒童和青少年很少發(fā)生胸腺瘤。酒精、煙草、電離輻射都不是胸腺瘤發(fā)病的高危因素。

　　2.前縱膈腫塊包括腫瘤病變：胸腺瘤、淋巴瘤、胸腺癌、胸腺類癌、胸腺脂肪瘤、生殖細胞腫瘤、肺轉移瘤等（只有胸腺瘤、胸腺癌和胸腺脂肪瘤來源于真正的胸腺成分）。

　　3.胸腺瘤是前縱隔最常見的原發(fā)腫瘤，約占50%，病程常呈緩慢發(fā)展（除外淋巴瘤和生殖細胞腫瘤）。

　　診斷

　　1.CT掃描是診斷胸腺瘤的首選影像學檢查，其表現(xiàn)為：位于前縱隔的圓形、卵圓形或分葉狀腫塊，不伴有淋巴結的腫大。常鄰近大血管、心臟，在左側無名靜脈下方，鄰近胸骨；若病灶較大可包繞縱膈大血管，CT表現(xiàn)：中等軟組織密度，少部分患者可表現(xiàn)囊性化和鈣化。

　　2.MRI主要用于制定手術計劃時確定切緣邊界，尤其對于在術前考慮有大血管、心臟侵犯的病人更有價值；不能耐受碘造影進行增強CT掃描的患者，可進行胸部MRI。

　　3.低劑量CT不能用于胸腺瘤或胸腺癌篩查，因為沒有數(shù)據(jù)證實胸腺瘤或胸腺癌的篩查可以提高生存期。

　　4.PET-CT能更好的提示解剖結構的情況，能更好的提示解剖結構的情況；有研究顯示胸腺癌的最大SUV值明顯高于胸腺瘤，與胸腺瘤相比，胸腺癌呈均勻性攝取。（PET-CT對于胸腺瘤的診斷價值有待進一步明確）

　　5.縱膈腫瘤需要查AFP和β-HCG檢測以便于排除生殖細胞腫瘤；查T3、T4、TSH排除縱膈甲狀腺腫。

　　6.胸腺上皮樣腫瘤：①胸腺床部位界限清晰的縱膈包塊并不與甲狀腺連續(xù)；②腫瘤標記物AFP或β-HCG陰性；③無淋巴結腫大表現(xiàn)。

　　7.FNA可以引起針道腫瘤細胞的種植，因此在考慮胸腺瘤時謹慎使用FNA。

　　8.若臨床和影像學特征都強烈提示胸腺瘤為可切除病灶（例如重癥肌無力和影像學典型的占位病灶），沒有必要進行手術活檢，避免經(jīng)胸膜的方法進行活檢，以防止腫瘤的種植轉移。

　　9.Masaoka分期系統(tǒng)在胸腺瘤和胸腺癌中的應用最為廣泛；TNM分期的應用不普遍；WHO組織分型系統(tǒng)可用于鑒別胸腺瘤、胸腺癌和胸腺類癌。

　　10.胸腺癌完全不同于胸腺瘤，也并不是胸腺瘤的晚期病變，但是WHO分類中歸為胸腺瘤C型。

　　11.約30-50%胸腺瘤患者會有重癥肌無力，癥狀包括眼瞼下垂、復視、流口水、登梯困難、聲音嘶啞和/或呼吸困難。（術前需完善清抗乙酰膽堿受體抗體測定，明確有無重癥肌無力，避免術中發(fā)生呼吸衰竭）

　　12.胸腺瘤盡管會發(fā)生局部侵犯（胸膜、肺等），但很少發(fā)生區(qū)域淋巴結或胸腔外臟器的播散。

　　治療

　　1.完全性切除是胸腺瘤治療的最有效方法，I期胸腺瘤完整切除后（R0）不建議進行術后輔助治療?？汕谐齀期和II期胸腺瘤患者10年生存率分別約為90%和70%，腫瘤的完全切除是最重要的預后因素。

　　2.未完整切除的胸腺瘤，推薦進行術后輔助放療（注：典型的胸腺瘤不發(fā)生區(qū)域淋巴結轉移，所以不推薦進行廣泛的選擇性淋巴結照射）。

　　3.胸腺瘤輔助放療：若切緣清晰或近切緣者劑量為45-50Gy；R1切除的患者給予54Gy劑量；R2切除者給予60Gy或更高放療劑量；不可切除的病灶，根治性放療的劑量為60-70Gy。

　　4.II期（鏡下包膜外浸潤；腫瘤侵犯鄰近脂肪組織或胸膜但未突破縱膈胸膜或心包）胸腺瘤患者不能從術后輔助放療和化療中獲益；III期（伴有肉眼下可見侵犯至周圍鄰近器官）胸腺瘤患者如有術后復發(fā)的高危因素，推薦進行術后放療。

　　5.胸腺瘤是化療相對敏感的腫瘤，化療主要用于MasaokaIII和IV期的患者，首選CAP方案（順鉑50mg/m2d1+多柔比星50mg/m2d1+環(huán)磷酰胺500mg/m2d1Q3w）。其他一線方案為：CAP+強的松；ADOC（順鉑+多柔比星+長春新堿+環(huán)磷酰胺）；EP；VIP（VP-16+IFO+順鉑）；TC（紫杉醇+卡鉑）。

　　6.胸腺瘤患者不存在c-Kit的基因突變。

　　7.胸腺癌常常引起心包和胸膜腔的積液，副癌綜合征包括重癥肌無力很少見。胸腺癌對化療并不敏感，TC（紫杉醇+卡鉑）在既往臨床研究中顯示有效率最高，因此為胸腺癌首選方案；舒尼替尼僅限用于胸腺癌。

　　8.二線化療藥物：VP-16、IFO、培美曲塞、奧曲肽±潑尼松；5-Fu+CF；吉西他濱；紫杉醇。

　　9.單藥化療最有效的藥物是順鉑、IFO、皮質激素（只有順鉑、IFO經(jīng)過II期臨床試驗的驗證）。

　　10.I-III期胸腺瘤患者的5年生存期約為85%，IV期為65%。大約50%的患死亡與胸腺瘤不相關。約20%的患者死亡原因是胸腺瘤相關的重癥肌無力。

　　11.胸腺瘤隨訪：前2年內每6個月隨訪一次（含胸部CT），其后每年復查一次至術后10年。由于胸腺瘤會出現(xiàn)晚期延遲復發(fā)，所以隨訪要進行至術后至少10年。

　　胸腺神經(jīng)內分泌腫瘤概述

　　胸腺神經(jīng)內分泌腫瘤(NeuroendocrineTumorsoftheThymus,NETTs)是一類罕見的胸腺腫瘤，最初往往將其診斷為胸腺瘤，直到1972年，Rosai和Higa在該腫瘤中發(fā)現(xiàn)了類癌成分，才與胸腺瘤區(qū)分開來。

　　世界衛(wèi)生組織將其定義為以神經(jīng)內分泌細胞為主的上皮來源性腫瘤。截止目前僅報道250例左右2，約占胸腺腫瘤的2%-5%，男性多于女性，男女發(fā)病率之比為3：1，中位發(fā)病年齡54歲（16-97歲）。胸腺神經(jīng)內分泌腫瘤與1型多發(fā)性內分泌腫瘤（MEN-1）關系密切，約25%的胸腺神經(jīng)內分泌腫瘤患者合并MEN-1，而3%-8%的MEN-1患者可出現(xiàn)胸腺神經(jīng)內分泌腫瘤。

　　目前關于NETTs的文獻報道均為病例報告和單中心小樣本的臨床研究，因此目前尚未對NETTs治療和預后形成一致性意見。

　　分類

　　胸腺神經(jīng)內分泌腫瘤雖然曾被稱為胸腺類癌，名義上提示其惡性程度不高，但實際上胸腺類癌侵襲性遠高于其他部位類癌。目前認為類癌，或這不典型類癌的分類已經(jīng)過時，胸腺類癌應歸類于胸腺癌，因為其具有以下臨床特征：1.缺乏胸腺瘤常具有全身性的癌旁綜合征表現(xiàn)；2.易出現(xiàn)淋巴結及胸腔外臟器的轉移；3.5年生存率同胸腺癌相近；4.部分胸腺癌含有類癌成分。

　　臨床表現(xiàn)

　　胸腺神經(jīng)內分泌腫瘤多位于前縱隔，少數(shù)可侵犯中縱隔或后縱隔。患者臨床表現(xiàn)無特異性，與腫瘤大小、所在部位、發(fā)展階段、有無并發(fā)癥或轉移有密切關系，約30%的患者可無癥狀，胸部影像學檢查發(fā)現(xiàn)。其余的患者可或多或少表現(xiàn)與胸腺神經(jīng)內分泌腫瘤有關的癥狀與體征，按部位可分為原發(fā)腫瘤、腫瘤胸內擴展、胸外轉移和胸外表現(xiàn)四類。

　　原發(fā)腫瘤引起的癥狀和體征

　　咳嗽、胸痛、胸悶、氣促、體重下降、乏力、發(fā)熱等

　　腫瘤胸內擴展引起的癥狀和體征

　　聲音嘶啞：腫瘤直接壓迫侵犯或轉移致縱隔淋巴結壓迫喉返神經(jīng)，可發(fā)生聲音嘶啞。

　　上腔靜脈綜合征：約20%的患者因上腔靜脈受腫瘤侵犯或轉移性淋巴結壓迫上腔靜脈，引起頭面部和上半身淤血性水腫，頸部腫脹，頸靜脈擴張。

　　胸外轉移引起的癥狀和體征

　　因腫瘤轉移至胸外各臟器引起，根據(jù)臟器不同臨床表現(xiàn)不同。

　　胸外表現(xiàn)

　　胸腺神經(jīng)內分泌腫瘤非轉移性胸外表現(xiàn)，如Cushing綜合征、肥大性骨關節(jié)病、抗利尿激素異位分泌綜合征。

　　影像學特征

　　胸片對于該病的診斷價值有限，缺乏特異性。胸部CT及MRI可判斷腫瘤侵及范圍，常表現(xiàn)為前縱隔區(qū)較大的分葉狀的腫塊，可伴壞死及出血，增強CT及增強MRI有助于進一步明確腫瘤與周圍組織器官的關系。生長抑素顯像使用生長抑素類似藥物奧曲肽特異性結合胸腺神經(jīng)內分泌腫瘤表達的2型生長抑素受體，而使腫瘤顯像，可以用于術前評估及隨訪。

　　PET可用于NETTs的診斷及術前評估，但其診斷假陰性率較高，對于侵襲性，增生較快的腫瘤診斷價值較高。Cardillo等建議使用PET、CT、MRI和生長抑素受體顯像作為NETTs的術前評估檢查。

　　診斷與鑒別診斷

　　該病的最終診斷有賴于組織病理學及免疫組化，免疫組化有助于區(qū)別胸腺神經(jīng)內分泌腫瘤與胸腺瘤，尤其是與梭形細胞為主的胸腺瘤，以及縱隔副神經(jīng)瘤，轉移性縱隔神經(jīng)內分泌腫瘤等的鑒別。

　　病理學特征

　　大體病理：胸腺神經(jīng)內分泌腫瘤往往無外膜包繞，剖面均勻，灰色，質地偏硬，往往伴局灶性壞死及出血。

　　顯微鏡病理：WHO將該腫瘤分成兩大類：1.分化較好的胸腺神經(jīng)內分泌瘤，包括典型，不典型類癌，該類腫瘤細胞大小較一致，胞質豐富，核較小，核仁中等，不典型類癌常伴壞死，鈣化，增生較快，細胞常排列成巣狀，小梁狀；2.分化較差的胸腺神經(jīng)內分泌腫瘤，包括大細胞癌、小細胞癌，該類腫瘤細胞異型性明顯，胞質稀少，核明顯。除上述兩類之外，另有一些不常見的組織學變異亞型，如嗜酸細胞類癌、梭型細胞類癌、色素類癌、黏液類癌、血管瘤樣類癌、類癌合并淀粉樣基質、類癌合并肉瘤樣變。

　　免疫組化：免疫組化對于判定胸腺腫瘤中的神經(jīng)內分泌細胞成分極其重要，重要的免疫組化指標有嗜鉻粒蛋白A、突觸蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇酶、CD56等。胸腺神經(jīng)內分泌腫瘤可表達大部分細胞角蛋白，如AE1/AE3，CAM5.2等。一些激素蛋白，如ACTH、5-羥色胺、降鈣素、胃泌素、膽囊收縮素、生長抑素等在部分腫瘤細胞存在表達。

　　電鏡檢查顯示該類腫瘤細胞大小多在100-400nm之間，充滿著神經(jīng)內分泌顆粒。

　　治療

　　手術

　　手術是胸腺神經(jīng)內分泌腫瘤的主要治療方式，可以改善患者癥狀，提高患者生存。目前認為胸骨正中切口是最佳手術路徑，另外也可采用單一前外側切口，而對于腫瘤侵犯肺組織，可采用前外側切口+胸骨正中切口聯(lián)合的方式，微創(chuàng)手術對于該腫瘤的價值有待進一步確定。

　　手術需盡量行完全性切除，目前報道切除率為28%-100%，中位切除率為86%。高侵襲性腫瘤侵犯心臟、氣管、主動脈、膈神經(jīng)往往導致切除不完全。對于合并1型多發(fā)性內分泌腫瘤的患者，胸腺腫瘤常為主要死因，有學者建議可行減瘤手術以緩解患者癥狀，易化術后輔助治療，還可以在行甲狀旁腺切除術同期經(jīng)頸部切口行胸腺切除，以切除位于胸腺組織的異位甲狀旁腺，減少術后癥狀復發(fā)，降低胸腺神經(jīng)內分泌腫瘤的發(fā)生風險。

　　對于合并Cushing綜合征的患者，盡管腫瘤往往較大且可侵及鄰近器官，但其切除率往往較高，可達68%。半數(shù)患者存在淋巴結轉移，但淋巴結轉移與否不影響患者預后。對于可切除的術后局部復發(fā)腫瘤，有報道認為可行再次手術切除。

　　放化療

　　由于病例數(shù)量較少，放化療在胸腺神經(jīng)內分泌腫瘤中的治療價值尚未確定，傳統(tǒng)的以順鉑為基礎的化療方案有一定效果，替莫唑胺可能對該腫瘤有效，但單純放化療對于治療該腫瘤價值有限，因此往往作為以手術為主的綜合治療的一部分。

　　術前誘導放化療可以提高手術切除率。而術后，尤其是對于切除不完全及分期較晚的腫瘤，輔助放療或放化療可減少腫瘤局部復發(fā)風險，但其對于提高遠期生存價值有限。而術后輔助化療腫瘤應答率低，毒副作用較大，效果往往較差。

　　生長抑素治療

　　神經(jīng)內分泌腫瘤多表達生長抑素受體，因此有學者嘗試使用生長抑素類藥物，如奧曲肽，蘭瑞肽等，可用于增生較慢的存在內分泌功能的腫瘤，但對于無內分泌功能腫瘤，使用此類藥物目前存在爭議。有動物模型研究顯示放射物標記的奧曲肽治療可以使生長抑素受體陽性的腫瘤消退，但尚缺乏臨床證據(jù)證明。

　　靶向治療

　　研究顯示，胸腺腫瘤存在癌基因（EGFR，HER2，KIT，KRAS，BCL2），抑癌基因（TP53，P16INK4A）染色質突變（LOH3p，6p，6q，7p，8p），血管相關因素（VEGF），腫瘤浸潤相關因素（MMP，TIMP）等的突變，部分藥物，如酪氨酸激酶抑制劑，血管生成抑制劑，DNA甲基化抑制劑，脫乙?；敢种苿┑人幬镌谛叵倌[瘤中早期試驗中顯示了較好的效果，但目前仍缺乏這些藥物在胸腺神經(jīng)內分泌腫瘤治療中的相關試驗數(shù)據(jù)，期待更多的前瞻性研究確定靶向藥物在該腫瘤治療的價值。

　　預后

　　盡管胸腺神經(jīng)內分泌腫瘤侵襲性較強，其中遠期生存較好，其生存與組織學亞型、腫瘤分化程度、腫瘤切除范圍、切除完全性，腫瘤Masaoka分期、是否合并內分泌癥狀、術后輔助治療等存在一定相關性。高分化的腫瘤5年無疾病生存率（DFS）為50%，10年DFS則為9%，中分化腫瘤5年DFS為20%，10年DFS則為0%，而對于低分化腫瘤，其5年DFS為0%。10如存在內分泌病變的胸腺神經(jīng)內分泌腫瘤遠期生存較差，5年生存率僅35%，而無合并內分泌病變的患者5年生存率可達70%。由于該腫瘤復發(fā)及遠處轉移風險高，因此需密切隨訪，往往需行胸部CT隨訪10年以上。

　　總結

　　胸腺神經(jīng)內分泌腫瘤是一種罕見的侵襲性較高的縱隔腫瘤，男性患者多見，常合并內分泌病變，如Cushing綜合征，1型多發(fā)性內分泌腫瘤等。手術是其主要治療方式，對于局部晚期的腫瘤也應考慮。術后輔助放療或放化療可減少腫瘤局部復發(fā)風險，單純放療或化療價值有限，目前僅有的少量報道認為生長抑素類藥物有一定的治療價值。該腫瘤術后局部復發(fā)和遠處轉移常見，必要時可考慮再次手術。其預后與組織學亞型、腫瘤分化程度、腫瘤切除范圍、切除完全性，腫瘤Masaoka分期、是否合并內分泌癥狀、術后輔助治療等存在一定相關性。鑒于目前資料均為回顧性小樣本研究，仍需前瞻性的研究探討其最佳治療方案。

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