胸腺瘤的診斷與內(nèi)科治療

　　胸腺瘤/胸腺癌來源于胸腺上皮，有別于胸腺非上皮來源的腫瘤,如淋巴瘤、精原細胞瘤、脂肪瘤等。其通常位于前上縱隔，然而縱隔的其他區(qū)域、頸部、肺門、甲狀腺、肺或胸膜也可出現(xiàn)胸腺瘤。大多數(shù)胸腺瘤患者為40-60歲，中位發(fā)病年齡為45歲，并且稍微以男性患者為主。胸腺瘤發(fā)病率低，約為0.15/10萬，占縱隔腫瘤的20%左右，在所有惡性腫瘤中約占0.2%～1.5%,多位于前上縱隔，約占成人前上縱隔腫瘤的50%。

　　胸腺腫瘤往往與多種自身免疫綜合癥相關，如重癥肌無力。胸腔播散是胸腺腫瘤獨特的生物學行為，且存在組織學異質(zhì)性。自1901年Laquer等首先報道1例伴重癥肌無力（MG）的胸腺瘤患者后,1910年德國的Vonhaberer進行了首例胸腺瘤切除術。目前主要治療方法包括手術、放療、化療及靶向治療。胸腺瘤的治療以手術為主，手術完整切除后的胸腺瘤復發(fā)率為10%-30%；不完全切除或者僅做活檢的侵襲性胸腺瘤術后放療地位已經(jīng)明確；30%的患者確診時即為進展期胸腺瘤，包括侵犯鄰近臟器，向胸膜、心包播散，以及胸腔外臟器的轉(zhuǎn)移。對于進展期胸腺瘤，化療可降低腫瘤負荷為后續(xù)手術或放療創(chuàng)造機會，減少遠處轉(zhuǎn)移，提高患者生存率。研究表明胸腺瘤對某些細胞毒性化療藥物較為敏感，而胸腺癌對這些藥物的敏感性較胸腺瘤差。以鉑類為基礎的化療有一定作用。近年來，不少研究機構(gòu)對胸腺腫瘤的分子特征進行了研究，以期找到新的個體化靶向治療靶點和更好的預后分子標志。目前，針對胸腺腫瘤的分子靶向治療多為個案報道和小樣本的研究。

　　病理分類

　　對于體質(zhì)狀況良好、肺部病灶控制穩(wěn)定、無其他器官轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移病灶為單發(fā)，尤其是有腦轉(zhuǎn)移癥狀（如：顱高壓、腦疝等）或者合并糖尿病或者腦轉(zhuǎn)移瘤出血的患者，首選根治性手術切除治療，這樣可以快速減輕癥狀，提高生活質(zhì)量，同時可明確病理。部分腦轉(zhuǎn)移灶小于等于3個的患者也可以行根治性手術切除治療，術后病灶局部控制率可與單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶相似。另外，對于病灶太大不易根治切除的患者，可以行減瘤手術減輕癥狀；對于急性顱高壓者，也可以予以急診減癥手術。有研究結(jié)果顯示：手術切除腦轉(zhuǎn)移瘤后，中位生存期達15.1-18.68月，但是單純手術治療往往局部復發(fā)率高，手術聯(lián)合全腦放射治療（WBRT）能夠預防腦轉(zhuǎn)移瘤的復發(fā)，手術部位2年復發(fā)率可從59％降至27％，新發(fā)病灶2年復發(fā)率可從42％降至23％。

　　立體定向放射外科（SRS）

　　現(xiàn)廣泛使用世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization,WHO)對其進行的分類：

　　A型(髓質(zhì)型胸腺瘤)：組織學上由非惡性的梭形細胞和少量淋巴細胞組成，鏡下見梭形/卵圓形腫瘤上皮細胞均勻分布，缺乏核異型性；

　　AB型(混合型胸腺瘤)：腫瘤由具有A型胸腺瘤特征的局限小灶和富含淋巴細胞的局限小灶混合而成；

　　B1型(皮質(zhì)為主型胸腺瘤)：腫瘤表現(xiàn)為類似于正常功能胸腺樣組織，即由與正常胸腺皮質(zhì)無法區(qū)別的膨大區(qū)和與其相連的近似胸腺髓質(zhì)的區(qū)域組成，鏡下可見含空泡狀核和小核仁的上皮細胞及豐富的淋巴細胞群；

　　B2型(皮質(zhì)型胸腺瘤)：一種淋巴細胞為主型胸腺瘤，大量的淋巴細胞背景中，散在分布著空泡狀核的圓形細胞；鏡下在可見飽滿的帶有囊狀核及清晰核仁的腫瘤細胞，血管周圍區(qū)域正常；

　　B3型(分化良好的胸腺癌)：腫瘤主要由圓形或多角形、輕中度異型的上皮細胞組成，其間夾雜少量淋巴細胞和鱗狀化生灶；

　　C型(胸腺癌)：組織學呈惡性表現(xiàn)，由高度異型性細胞組成，其細胞結(jié)構(gòu)特征與胸腺器官不同，而與其他器官中所見的癌類似。盡管其基質(zhì)可見許多淋巴細胞，但它們是B細胞和成熟T細胞。胸腺癌缺乏胸腺瘤中存在的不成熟T淋巴細胞根據(jù)組織學形態(tài)的不同，分為鱗癌、淋巴上皮瘤樣癌、肉瘤樣癌（癌肉瘤）、透明細胞癌、基底細胞樣癌、黏液表皮樣癌、小細胞癌、鱗狀小細胞癌、腺癌、腺鱗癌及類癌。

　　臨床分期

　　胸腺腫瘤(包括胸腺瘤和胸腺癌)的分期主要依賴于原發(fā)腫瘤的范圍以及是否存在對毗鄰結(jié)構(gòu)的侵犯和/或播散。MASAOKA分期系統(tǒng)是當今應用最廣泛的分期標準。該標準是1981年Masaoka總結(jié)的分期方案，其與預后有明顯的相關性。

　　1994年Masaoka修訂分期：

　　I期：肉眼所見，完整的包膜，顯微鏡下，包膜未受侵；

　　IIa期：顯微鏡下見包膜受侵；

　　IIb期：肉眼所見，周圍脂肪組織或縱隔胸膜受侵；

　　III期：肉眼所見，鄰近器官受侵（如心包、大血管或肺）

　　a期：沒有侵犯大血管，

　　b期：侵犯大血管；

　　IVa期：胸膜和（或）心包播散；

　　IVb期：淋巴系統(tǒng)或血行轉(zhuǎn)移。

　　數(shù)項大型病例系列研究表明，使用Masaoka系統(tǒng)分期與生存率密切相關：Ⅰ期5年總體生存率約為94%-100%；Ⅱ期5年總體生存率約為86%-95%；Ⅲ期5年總體生存率約為56%-69%；Ⅳ期5年總體生存率約為11%-50%。

　　臨床表現(xiàn)

　　胸腺瘤的臨床表現(xiàn)各異，主要分為三種形式：

　　第一，患者無癥狀，在體檢行胸部影像學檢查時偶然發(fā)現(xiàn)。多數(shù)胸腺瘤生長緩慢，30%-50%的胸腺瘤患者可無癥狀，多在偶然的體檢X線片檢查時發(fā)現(xiàn)。

　　第二，局部(胸部)癥狀為主要臨床癥狀。胸腺瘤通常局限于胸腺及其周圍器官，前縱隔腫塊引起的胸部癥狀與腫瘤大小以及其對鄰近器官的影響有關，常見的表現(xiàn)有咳嗽、胸痛、呼吸困難，也可見吞咽困難、聲音嘶啞、喘鳴、霍納綜合征、上腔靜脈綜合征等。此外腫瘤胸腔內(nèi)播散導致的胸膜腔積液或心包積液亦可引起相關的局部癥狀。此外，少數(shù)侵襲性強的腫瘤還可引起全身癥狀，如發(fā)熱、體重下降、食欲減退、盜汗等。

　　胸腺癌往往比胸腺瘤更具侵襲性，大多數(shù)這類患者常常表現(xiàn)為縱隔結(jié)構(gòu)侵襲的臨床表現(xiàn)，可表現(xiàn)為咳嗽、胸痛、膈神經(jīng)麻痹或上腔靜脈綜合征。胸腺瘤轉(zhuǎn)移通常發(fā)生在胸腔內(nèi)(胸膜、肺、心包)，而胸腺癌轉(zhuǎn)移則可能發(fā)生在遠處(肝臟、骨、腦部、腹部)以及胸腔，約7%的患者在就診時，有胸外轉(zhuǎn)移的相關癥狀，常見轉(zhuǎn)移的部位有腎臟、胸外淋巴結(jié)、肝臟、腦、腎上腺、甲狀腺和骨。

　　第三，以副腫瘤綜合征為主要表現(xiàn)。胸腺瘤與多種副腫瘤性疾病有關，其中最常見的是重癥肌無力，約見于大約30%-40%的病例。

　　治療

　　對于不同分期的患者，具體臨床治療策略如下：

　?、衿?mdash;患者首選手術治療。對于無包膜浸潤的胸腺瘤患者，根治術后復發(fā)的風險較低，術后無需行放療或化療。但該類患者需每年行胸部影像學檢查(CT或MRI)來復查，定期隨訪以排除復發(fā)。

　?、蚱?mdash;Ⅱ期定義為鏡下(ⅡA)或肉眼可見(ⅡB)的腫瘤侵透包膜。術后治療策略取決于手術切除的范圍和有無其他高危因素。對于腫瘤完整切除且切緣陰性(R0)的患者，如果術后病理提示存在高危因素（病理分期為ⅡB期、切緣較窄、WHO分級病理類型為B型、腫瘤與心包粘連），為了降低復發(fā)風險，應該考慮術后放療。ⅡA期疾病且無其他高危因素的患者術后通常不需要任何治療。但對于術后病理標本提示鏡下(R1)或肉眼(R2)切緣不凈的患者，需要術后輔助化療。對于胸腺癌患者，雖然證據(jù)較弱，但可能要在放療基礎上聯(lián)合全身化療。

　　Ⅲ期—Ⅲ期定義為腫瘤侵犯心包或肺、伴或不伴大血管侵犯。Ⅲ期患者應該考慮多學科治療，可能的治療策略包括新輔助放化療后手術，術后輔助化療或術后放化療。1、對于Ⅲ期疾病患者，應該盡量爭取手術機會。手術可在初診時或新輔助治療后進行，手術的目標是完全切除腫瘤且切緣陰性。由于存在復發(fā)的風險，完全切除后應進行輔助放療。2、如果術中發(fā)現(xiàn)無法完整切除，則應最大程度地減瘤然后行術后放療。由于可能損傷呼吸功能，應該避免雙側(cè)膈神經(jīng)切除。3、新輔助化療常用于提高完全切除的機率。新輔助化療前，盡量完善穿刺活檢明確病理診斷。尚不確定新輔助化療的最佳時機、持續(xù)時間及藥物。新輔助化療后患者應該再次接受評估，以明確腫瘤是否可切除。如果病變可切除，患者應進行手術，可能要聯(lián)合術后放療。如果仍無法切除，可考慮放療聯(lián)合化療。

　　Ⅳ期—對于有廣泛胸膜和/或心包轉(zhuǎn)移的患者及手術無法切除的患者，目前推薦內(nèi)科治療。但對于部分IVa期患者仍有根治性切除機會，術前可先行新輔助化療，后續(xù)根據(jù)治療效果選擇合適的手術，具體治療策略參見Ⅲ期患者。日本名古屋大學的Yano等進行了一項回顧性研究，發(fā)現(xiàn)擴大根治性性手術切除可使MasaokaIVa期胸腺瘤患者獲益，胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)影響其完全切除率。該回顧性研究共納入了1991年至2010年日本32家醫(yī)院的2835例胸腺瘤患者，其中136例出現(xiàn)胸膜轉(zhuǎn)移并接受了手術切除，研究結(jié)果顯示，少量胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)（≤10個）利于完全切除，且預后也較大量胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)（>10個）好，接受完整切除的患者預后也比姑息切除患者的預后好。所以如果胸膜是胸腺瘤的唯一轉(zhuǎn)移部位，積極的多學科治療仍然可行并且可能實現(xiàn)疾病的長期控制。

　　化療

　　對于進展期胸腺瘤，化療的作用有兩點，第一是降低腫瘤負荷為后續(xù)手術或放療創(chuàng)造機會，其次是減少遠處轉(zhuǎn)移，提高生存率。化療后復發(fā)或進展的患者，可進行二線治療。盡管胸腺癌發(fā)病率很低，但診斷時多已是晚期，全身性治療尤為重要。對于局部進展期胸腺瘤，化療是治療的重要組成部分，常采用化療聯(lián)合局部治療的模式，如術前化療后手術、手術聯(lián)合術后化療或同步放化療。對于進展期或已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的胸腺瘤患者，化療是姑息性治療，可改善腫瘤相關癥狀，延長腫瘤控制時間，以期延長患者生存期，提高患者生活質(zhì)量。由于侵襲性胸腺瘤患者手術治療后生存率較低，尤其是在次全切除術后或存在術后殘留病灶的患者，即使接受縱隔放療，療效仍不令人滿意；因此，化療在侵襲性胸腺瘤治療中所起的作用正日益受到重視。近來國外已開展將手術切除前、后輔以化療作為胸腺瘤的治療，有較高的療效和完全緩解率。多項研究的結(jié)果分析顯示，有效的術前化療使III期患者腫瘤完全切除率由單純手術的50％提高到72％，5年生存率也從65％提高為78％。因此對Ⅲ期～Ⅳ期侵襲性胸腺瘤應行化療，對術后判斷為Ⅱ期及其以上的胸腺瘤患者應輔以術后輔助性化療，以減少復發(fā)。1995年Cowen等研究結(jié)果表明，預后不良與以下四個因素有關：（1）出現(xiàn)縱隔壓迫癥狀；（2）未施行化療；（3）年齡??；（4）分期為Ⅲ期以上者。因而化療可以作為III、IV期患者術后的輔助治療。術前化療可使腫塊縮小從而提高手術切除率。對于晚期不能手術，或復發(fā)、轉(zhuǎn)移的患者可作為姑息治療。目前，對于出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移的Ⅲ～Ⅳ期患者的治療，國際上普遍采用化療，均認為化療可使部分患者腫瘤得到緩解，并使生存時間得到延長。

　　化療是不可切除性或轉(zhuǎn)移性胸腺瘤或胸腺癌患者的首要姑息治療方式。多項研究結(jié)果支持以順鉑為主的聯(lián)合方案作為晚期或復發(fā)、轉(zhuǎn)移的惡性胸腺瘤的首選治療方案。盡管順鉑(DDP)的單藥有效率經(jīng)ECOG組織的多中心隨機研究觀察僅10%，中位生存期僅76周，然而臨床上用含順鉑的聯(lián)合化療方案治療手術、放療后進展或出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的病例，多可取得滿意療效。有報道以順鉑(DDP)為基礎的聯(lián)合化療能明顯提高療效．總有效率為84%，而不含DDP者為58%。療效與DDP劑量相關，小劑量DDP(50mg/m2)療效不明顯。一線治療可選擇方案包括：環(huán)磷酰胺/多柔比星/順鉑、環(huán)磷酰胺/多柔比星/順鉑/潑尼松、環(huán)磷酰胺/多柔比星/長春新堿/順鉑、依托泊苷/順鉑、依托泊苷/異環(huán)磷酰胺/順鉑、紫杉醇/順鉑。二線治療可選擇的藥物：依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、培美曲塞、吉西他濱、紫杉醇、奧曲肽聯(lián)合或不聯(lián)合潑尼松。

　　雖然胸腺瘤和胸腺癌的起源腫瘤細胞相同，但胸腺癌更具侵襲性，化療的效果也較差，發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的可能性高。B1型胸腺瘤的10年生存率能夠達到95%，而胸腺癌的5年生存率僅為30%-50%。研究顯示，以鉑類藥物為基礎的化療方案治療胸腺癌，雖然試驗例數(shù)都較少，但55%-90%的患者獲得客觀緩解，5年生存率為30%-55%。而對于鉑類化療失敗的患者，目前仍沒有標準治療方案，常用于二線治療的藥物有很多種，包括：依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、培美曲塞、奧曲肽、5-氟尿嘧啶加亞葉酸、吉西他濱和紫杉醇。由于預后差，胸腺癌缺乏全身性治療方法的困境現(xiàn)狀更為突出，一些靶向治療藥物的療效也不盡如人意。

　　Loehrer等采用CAP方案化療，在30例手術未能切除的局限期惡性胸腺瘤患者，具體方案為DDP50mg/m2靜脈滴注，第1天；CTX0.5/m2靜脈推注，第1天；ADM50mg/m2靜脈推注，第1天；3周為1周期，化療2～4周期，病情緩解或穩(wěn)定者予以胸部放療(54Gy)。結(jié)果顯示，完全緩解(CR)3例，部分緩解(PR)l2例，總有效率(CR+PR)69.6％，中位生存期38個月。5年生存率32％。未見明顯毒副作用。作者認為，CAP方案化療加放療可提高患者生存期，是局限期未能切除的惡性胸腺瘤較理想的方案。

　　Giaccone等用PE方案（DDP+VP-16)治療了16例晚期或復發(fā)性惡性胸腺瘤。具體方案為DDP60mg/m2靜脈滴注，第1天；VP-16120mg/m2靜脈滴注，第1、2、3天，3周為1周期，每個患者平均化療6個周期。結(jié)果顯示：CR5例，PR4例，有效率56.3％，中位無瘤生存期及生存時間分別為2.2年、4.3年。該方案毒副作用不大，主要為白細胞降低、惡心、嘔吐、脫發(fā)，患者可耐受，可見PE方案不失為惡性胸腺瘤的有效化療方案之一。

　　Fornasiero等采用由阿霉素(ADM)、DDP、長春新堿(VCR)、環(huán)磷酰胺(CTX)組合的ADOC方案(DDP50mg/m2dl，ADM40mg/m2dl，VCR0.6mg/m2d3，CTX700mg/m2d4，21天一周期)治療37例晚期浸潤型胸腺瘤，RR91.8%，CR43%，16例CR患者中7例隨后接受根治手術達到病理CR(PCR)，中位生存期15個月。Koizumi等報道一組8例胸腺癌患者應用ADOC方案化療，總臨床有效率為75%，中位生存期19個月。

　　2001年Loehrer等報道了應用VIP方案治療34例晚期胸腺瘤及胸腺癌患者，依托泊苷(VP-16)75mg/m2dl-4，異環(huán)磷酰胺(IFO)1.2g/m2dl-4,DDP20mg/m2dl-4,21天為一周期，化療4周期?？稍u價療效者28例，無CR病例，PR9例,總有效率(CR+PR)32％，中位至進展時間11.9個月,中位生存期31.6個月,1年和2年生存率分別為89%和70%，毒副反應可耐受。因而認為VIP方案適合用于晚期胸腺瘤及胸腺癌患者。

　　日本的研究顯示CODE（DDP+VCR+ADM+VP-16）方案在12例晚期胸腺癌患者中的療效，PR9例,PD1例，總有效率42％，中位生存期46個月，1年和2年生存率分別為80%和58%，毒副反應輕微。2007年日本Yokoi等報道應用CAMP方案：順鉑、阿霉素、甲基潑尼松龍，治療14例晚期侵襲性胸腺瘤患者，有效率高達92.9％,5年和10年生存率皆為80.7%。

　　2006年ASCO報道了培美曲塞治療復發(fā)性胸腺瘤或胸腺癌的II期臨床試驗，23例患者中CR2例，PR2例，PD5例。從而認為對于以前曾經(jīng)多次治療過的復發(fā)性胸腺瘤患者，培美曲塞是一種非常有效的藥物。在美國的一項協(xié)作組研究中，29例轉(zhuǎn)移性或進展性胸腺瘤患者接受了CAP方案(順鉑、多柔比星加環(huán)磷酰胺)化療?？傮w緩解率和完全緩解率分別為50%和10%，中位生存期為38個月。

　　通常胸腺癌的緩解率要低于胸腺瘤，但目前發(fā)表的臨床研究僅納入了很少的胸腺癌患者。目前認為治療胸腺惡性腫瘤有效藥物有：順鉑、多柔比星、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、紫杉醇、皮質(zhì)類固醇等。研究顯示胸腺惡性腫瘤應用含鉑類化療方案的患者緩解率及遠期生存率優(yōu)于使用非鉑類方案的患者。

　　胸腺瘤的預后與腫瘤分期有著很大關聯(lián)

　?、?、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期手術切除的患者5年生存率分別為93%、85%、65%、53%，10年生存率分別為90%、75%、56%、38%。從A型到C型，患者的預后越來越差。大樣本研究顯示，A型、AB型、B1型生存率高于B2型和B3型，有明顯差異;A型、AB型、B1型、B2型、B3型的5年生存率分別為100%、93%、89%、82%、71%，10年生存率分別為95%、90%、85%、71%、40%;胸腺癌的5年生存率為28%。

　　研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤最長徑≥8cm是一個可靠的預后因子。淋巴結(jié)陽、大血管受侵、早期復發(fā)(＜40個月)也提示預后不良。

　　手術完全與胸腺瘤的預后

　　手術完全與否也是決定胸腺瘤預后的關鍵因素。如果手術切除率高，那術后殘余在體內(nèi)的腫瘤細胞就少，這個時候再稍微服用一點人參皂苷rh2就能夠?qū)堄嗟哪[瘤細胞清除，不需要再做放化療等。但是如果手術切除率低，那后期還需要許多治療手段相輔助。

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