警惕肌無力、小心胸腺瘤

　　您平常生活中有感到眼部或肢體酸脹不適，或視物模糊，容易疲勞，天氣炎熱或月經來潮時疲乏加重嗎？隨著時間發(fā)展，骨骼肌明顯疲乏無力，顯著特點是肌無力于下午或傍晚勞累后加重，晨起或休息后減輕 的“晨輕暮重”現(xiàn)象嗎？這是重癥肌無力的表現(xiàn)！請警惕胸腺瘤的發(fā)生。

　　重癥肌無力的發(fā)病原因分兩大類，一類是先天遺傳性，極少見,與自身免疫無關；第二類是自身免疫性疾病，最常見。發(fā)病原因尚不明確，普遍認為與感染、藥物、環(huán)境因素有關。同時重癥肌無力患者中有65%～80%有胸腺增生，10%～20%伴發(fā)胸腺瘤。

　　胸腺瘤的臨床癥狀產生于對周圍器官的壓迫和腫瘤本身特有的癥狀——合并綜合征。小的胸腺瘤多無癥狀，也不易被發(fā)現(xiàn)。腫瘤生長到一定體積時，常有的癥狀是胸痛、胸悶、咳嗽及前胸部不適。癥狀遷延時久，部分患者行X線檢查或某些患者在查體胸透或攝胸片時發(fā)現(xiàn)縱隔腫物陰影。被忽略診斷的胸腺瘤此時常生長到相當大體積，壓迫無名靜脈或有上腔靜脈梗阻綜合征的表現(xiàn)。劇烈胸痛，短期內癥狀迅速加重，嚴重刺激性咳嗽，胸腔積液所致呼吸困難，心包積液引起心慌氣短，周身關節(jié)骨骼疼痛，均提示惡性胸腺瘤的可能。

　　胸腺瘤常具有特異性表現(xiàn)是合并多種副瘤綜合征，如重癥肌無力(最常見)、單純紅細胞再生障礙性貧血、低球蛋白血癥、腎炎腎病綜合征、類風濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡、巨食管癥等。長期以來人們發(fā)現(xiàn)重癥肌無力與胸腺（或胸腺瘤）有關。重癥肌無力臨床上可分為3型，如眼瞼下垂、視物長久疲勞、復視等為眼肌型；上肢伸舉不能持久、步行稍遠需坐下休息為軀干型；咀嚼吞咽費力，甚至呼吸肌麻痹為延髓型。臨床上最危險的是肌無力危象，患者呼吸肌麻痹必須人工輔助呼吸。

　　目前認為重癥肌無力是一自身免疫性疾病，主要因胸腺受某種刺激發(fā)生突變，多年來一直采用抗乙酰膽堿酯酶藥物治療重癥肌無力，如溴吡斯的明，近年來又加用免疫抑制劑，如激素、環(huán)磷酰胺等。

　　治療原則

　　胸腺瘤一經診斷即應外科手術切除。無論良性或惡性胸腺瘤都應盡早切除。切除的惡性胸腺瘤可取病理活檢指導術后治療，大部分患者術后仍需要口服藥物維持改善癥狀，絕大多數療效良好的患者能進行正常的學習、工作和生活。

　　胸腺瘤無有效預防措施，早診斷早治療是本病的防治關鍵。同時應注意防止各種并發(fā)癥的發(fā)生，一旦出現(xiàn)則應該積極治療，防止疾病進一步發(fā)展。

　　慢性腹瀉，消瘦，胸腺瘤一例

　　病歷摘要

　　患者男，60歲。因腹瀉2年、加重2周于2012年12月入院。患者于2年前起無誘因出現(xiàn)腹瀉，排水樣便5?6次/d，每次約200～300ml，無未消化食物，與進食無關。無腹痛、發(fā)熱、里急后重。外院查糞便常規(guī)及隱血試驗均陰性，結腸鏡示全結直腸未見明顯異常。經洛哌丁胺、抗生素和補液治療無效，腹瀉進行性加重。1個月前腹瀉次數增至10～20次/d(每日＞3000mL)，伴少尿及血壓下降?；颊哌M食無減少，但進行性消瘦，2年內體質量下降35kg。5年前發(fā)現(xiàn)前縱隔占位（圖1)，外院手術切除后確診為胸腺瘤。4年前因上腹痛在當地醫(yī)院行胃鏡檢查示胃角小潰瘍，活組織病理檢查為非特異性慢性炎，采用抑酸治療后腹痛好轉。入院體格檢查：體溫36.5℃，脈搏87次/min，呼吸16次/min，血壓81/59 mmHg（1mmHg=0.133kPa)?；颊呱砀?75cm，體質量36kg。神志清楚，一般情況差，惡病質。淺表淋巴結未及腫大。心肺無殊。舟狀腹，腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，腸鳴音活躍。雙下肢無水腫

　　第一次臨床討論

　　本例患者為中老年男性，病程長達2年，屬慢性腹瀉。急性腹瀉多為自限性病程，而慢性腹瀉則需要細致鑒別以排除嚴重器質性疾病。從病理生理學機制來看，慢性腹瀉可分為分泌性、滲透性、滲出性和動力性。本例患者排大量水樣便，無未消化食物，且與進食因素無關，可排除滲透性及動力性腹瀉；無發(fā)熱、腹痛和里急后重，糞便中無白細胞，也不支持滲出性腹瀉。故提示分泌性腹瀉可能性較大。

　　分泌性腹瀉病因較多，包括濫用瀉劑、腸道感染（如抗生素相關性腹瀉）、腫瘤（包括淋巴瘤、神經內分泌腫瘤、巨大絨毛狀腺瘤等）、系統(tǒng)性結締組織病、顯微鏡下結腸炎等。本例患者無濫用瀉劑或長期應用抗生素病史，故醫(yī)源性因素無證據。病程長達2年，無腹痛及里急后重等表現(xiàn)，故普通細菌感染可能性小。無發(fā)熱，淋巴結和肝脾無腫大，故不支持淋巴瘤。至于神經內分泌腫瘤，患者既往僅有胃部小潰瘍，對抑酸治療反應良好，故促胃液素瘤可能性小。無陣發(fā)性心悸、皮膚潮紅等表現(xiàn)，故也不支持類癌。血管活性腸肽 (vasoactive intestinal peptide，VIP)瘤需進一步排除。患者近期病情加重，出現(xiàn)水電解質紊亂和嚴重消耗，在完善檢查的同時應補足血容量并加強營養(yǎng)支持。

　　入院后完善檢查，血WBC 8.3×109/L,中性粒細胞0.64，Hb 191g/L，PLT 230×109/L。糞便常規(guī)及隱血試驗正常。糞便微生物學檢查（包括志賀菌及沙門菌培養(yǎng)、糞便難辨梭菌培養(yǎng)及毒素測定、寄生蟲檢測）均陰性。尿常規(guī)：比重＞1.030，余陰性。血 Alb 29g/L，余肝功能正常。肌酐 331μmol/L，尿素氮 20.5mmol/L，K+ 2.2mmol/L，Na+ 127mmol/L，Cl- 89mmol/L。血氣分析：pH 7.32，PaO282mmHg，PaC02 23mmHg，HCO3- 11.3mmol/L，堿剩余 -12.2mmol/L。ESR 3mm/1h，超敏CRP 17.4mg/L。 HIV抗體陰性?？购丝贵w、抗可提取核抗原（anti-extractable nuclear antigen，ENA)抗體和抗中性粒細胞胞質抗體（anti-neutrophil cytoplastic antibody，ANCA)均陰性。血IgG 1.80g/L(正常參考值為7.00～17.00g/L)，IgA＜0.26g/L(正常參考值為0.70～4.00g/L)，lgM＜0.17g/L(正常參考值為0.40～2.30g/L)。血促胃液素水平正常。心電圖示竇性心律，肢導聯(lián)低電壓。胸腹CT見雙側少量胸腔積液和少量心包積液，余未見異常。核素標記生長抑素受體顯像陰性。胃鏡檢查示慢性淺表性胃炎，H.pylori快速尿素酶試驗陰性。結腸鏡示末段回腸及全結直腸黏膜水腫（圖2），未見潰瘍或糜爛，予隨機多點活組織檢查。經禁食、完全腸外營養(yǎng)并積極補液后，患者尿量增多，酸中毒及電解質紊亂被糾正，腎功能恢復正常，但腹瀉無好轉。

　　第二次臨床討論

　　本例患者Hb和尿比重升高、代謝性酸中毒，為腹瀉后嚴重脫水所致。經充分補液后病情雖有好轉，但禁食后腹瀉并未減少，符合分泌性腹瀉的特點。VIP瘤好發(fā)于胰腺。該腫瘤通過釋放VIP來激活腸上皮細胞受體，促進腸道分泌增加，導致頑固性水樣瀉和低鉀血癥，亦稱為“胰性霍亂”。VIP瘤屬于罕見病，且低鉀血癥通常不易被糾正，與本病例的治療反應不符，加上影像學檢查陰性，故基本可以除外。某些自身免疫性疾病若廣泛影響腸道（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病等)也可導致大量水樣瀉，但本例患者自身抗體陰性，且缺乏此類疾病的相關表現(xiàn)，故暫不考慮。腸道淋巴瘤和巨大絨毛狀腺瘤理論上也可造成分泌性腹瀉，但影像學和內鏡檢查均無陽性發(fā)現(xiàn)。顯微鏡下結腸炎可有大量頑固性水樣瀉，但結腸鏡下黏膜卻外觀完好，本病例應考慮此病。因此在結腸鏡下行多點活組織檢查。然而顯微鏡下結腸炎難以解釋患者IgG、IgA和IgM均明顯低下。嚴重腹瀉可造成一定量的免疫球蛋白經腸道丟失，多以IgG為主，而IgA和IgM受影響較小，原因在于IgA在腸黏膜含量豐富，而IgM相對分子質量較大，透過腸黏膜的可能性較小。本例患者3類免疫球蛋白均明顯降低，難以用腸道丟失來解釋，而應考慮為體液免疫缺陷。下一步應重點評估免疫缺陷的性質及嚴重程度，明確其病因。

　　血清蛋白電泳見球蛋白比例為3.8% (正常參考值為9.1%～24.0%)。血、尿免疫固定電泳未見單克隆M蛋白。 血IgE、IgD和血、尿免疫球蛋白輕鏈水平均在正常范圍。血淋巴細胞亞群分析：B淋巴細胞為0[正常參考值為（180～324)×106/L]，CD4+T淋巴細胞為102×106/L(占外周血淋巴細胞比值為0.137)，CD4+/CD8+T淋巴細胞比例為0.19 (正常參考值為0.90～2.00)，CD8+T淋巴細胞異常激活。結腸黏膜病理檢查示：HE染色見結腸上皮細胞脫落，表面附有較多細菌（圖3)，上皮內可見巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)包涵體（圖4)。革蘭染色見結腸黏膜附著病原體多為革蘭陰性桿菌。心臟彩色多普勒超聲未見異常。骨髓穿刺示增生活躍，成熟粒細胞可見中毒顆粒，余未見異常。

　　第三次臨床討論

　　結腸腸腔內雖有大量細菌，但結腸黏膜可分泌具有抗菌活性的黏液，因此正常情況腸上皮表面并無細菌附著。本病例發(fā)現(xiàn)結腸上皮細胞不僅形態(tài)發(fā)生改變，其表面尚有大量細菌和CMV定植，提示免疫缺陷造成腸黏膜屏障功能嚴重受損。從組織學改變來看，腸道多重感染應該是患者長期頑固性腹瀉的根本原因。本例患者不僅體液免疫受損，細胞免疫也有不同程度的缺陷，表現(xiàn)為CD4+T淋巴細胞計數減少， CD4+/CD8+T淋巴細胞比例倒置。免疫缺陷癥可分為先天性和后天性兩大類。本例患者發(fā)育正常，成年發(fā)病，既往無反復呼吸道感染病史，普通變異性免疫缺陷?。╟ommon variable immunodeficiency disease，CVID)等遺傳性疾病可能性較小，應重點考慮后天性的病因，包括惡性腫瘤采用化學、放射療法，使用免疫抑制劑，以及獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）等。本例患者5年前曾行胸腺瘤手術，但術后并未行化學、放射療法。患者HIV抗體陰性，且臨床表現(xiàn)也不符合AIDS的特征。

　　老年男性出現(xiàn)低免疫球蛋白血癥還應考慮漿細胞病。IgD型或輕鏈型多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM)可產生大量異常單克隆M蛋白，并抑制IgG、lgA、IgM產生，造成這3種免疫球蛋白水平下降。本例患者心電圖有低電壓，曾懷疑是否為MM繼發(fā)心肌淀粉樣變性，但進一步檢查并未發(fā)現(xiàn)MM的客觀證據，考慮低電壓可能為心包積液所致，后者很可能繼發(fā)于長期消耗所引起的低白蛋白血癥。值得注意的是，患者既往有胸腺瘤病史，結合嚴重免疫缺陷表現(xiàn)，高度提示—種罕見病——Good綜合征。Good綜合征以胸腺瘤、低免疫球蛋白血癥、B淋巴細胞減少或缺如、CD4+/CD8+T淋巴細胞比例倒置為主要特征，本例患者的臨床表現(xiàn)與之相符。

　　給予患者靜脈輸注免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG)20g/d，并予亞胺培南0.5g(3 次/d) 抗感染和膦甲酸鈉2.0g(3次/d)抗CMV治療2周。血IgG水平升至正常范圍，腹瀉逐漸減少，2周后腹瀉基本停止。隨訪半年，患者一般情況良好，體質量增加10kg。隨訪期間又有兩次腹瀉發(fā)作，及時行IVIG治療后均好轉。

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