術(shù)后放療對胸腺瘤和胸腺癌的影響

　　胸腺瘤和胸腺癌發(fā)病率相對較低，術(shù)后放療（PORT）對胸腺瘤和胸腺癌治療中的作用目前仍然存在爭議。有研究表明，對于II，III期患者接受放射治療（RT）可改善患者的預(yù)后。也有研究表明，II期患者接受RT并未改善預(yù)后，但對于III期患者可改善預(yù)后。

　　為了進(jìn)一步明確術(shù)后放療對胸腺瘤和胸腺癌患者預(yù)后的影響，來自美國的Matthew W. Jackson等利用美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫開展了一項(xiàng)研究者，研究結(jié)果發(fā)表在近期的JTO雜志上。

　　研究方案

　　納入標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)切除的胸腺瘤或胸腺癌，Masaoka-Koga分期，I，IIA，IIB，III和IV期。排除標(biāo)準(zhǔn)：未接受手術(shù)或術(shù)前接受放療的患者。

　　研究者采用Kaplan-Meier評估 OS，并采用單變量和多變量Cox比例分險(xiǎn)模型評估各因素對患者預(yù)后的影響。同時(shí)研究者采用傾向性匹配分析進(jìn)一步控制基線混雜因素。

　　研究結(jié)果

　　該研究發(fā)現(xiàn)，2004－2012年間，共4056例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，2001例（49％）患者接受PORT。多因素分析矯正患者的年齡，WHO組織學(xué)分型，Masaoka-Koga分期，手術(shù)切緣和化療后發(fā)現(xiàn)，PORT可改善患者的OS（風(fēng)險(xiǎn)比 [HR]＝0.72，p＝0.001）。

　　進(jìn)一步采用傾向性匹配分析證實(shí)PORT與患者的預(yù)后較好相關(guān)。亞組分析顯示PORT可改善IIB期（HR＝0.61，p＝0.035），III期（HR＝0.69，p＝0.020）和切緣陽性（HR＝0.53，p<0.001）胸腺瘤患者的OS 。 然而，對于I期－IIA期胸腺瘤患者，PORT并不能改善患者的預(yù)后（HR＝0.76，p＝0.156）。

　　研究結(jié)論

　　本研究作者通過分析美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫中胸腺瘤患者的資料，表明POR可改善IIB期，III期和切緣陽性胸腺瘤患者的預(yù)后。目前并無隨機(jī)對照研究評估PORT的價(jià)值，將來這些研究結(jié)果可能有助于臨床實(shí)踐。

　　沒有胸腺瘤的單純眼肌型重癥肌無力的治療

　　2014年初，歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟(EFNS)發(fā)表了眼肌型重癥肌無力(OMG)的治療指南。指南對OMG的定義為無力局限于眼外肌和提上瞼肌的重癥肌無力(MG)。實(shí)際上，OMG是一個(gè)動(dòng)態(tài)的概念，研究發(fā)現(xiàn)大約80%的OMG將發(fā)展到全身受累，因此OMG治療指南圍繞改善眼肌癥狀和阻止向全身型發(fā)展這兩個(gè)主題進(jìn)行指導(dǎo)。現(xiàn)將主要證據(jù)類別、推薦級別和相關(guān)問題做一摘要介紹。

　　1、膽堿酯酶抑制劑

　　尚無相關(guān)隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，但病例系列研究和臨床經(jīng)驗(yàn)均顯示膽堿酯酶抑制劑有明確的療效(IV類證據(jù))，因此推薦膽堿酯酶抑制劑是OMG的一線對癥治療藥物(良好實(shí)踐要點(diǎn))。溴吡斯的明一般初始劑量為30mg,3-4次/d,可根據(jù)患者的療效和耐受性具體調(diào)整到60mg,4-5次/d.兒童劑量為7mg/(kg?d)。最大劑量根據(jù)不良反應(yīng)確定。亦可用新斯的明15mg,每4h口服1次，或0.5-2.5mg/次，每1-3h靜脈注射、肌肉注射或皮下注射1次，不超過10mg/d.兒童劑量是2mg/(kg?d)，每3-4h 1次。膽堿酯酶抑制劑對眼瞼下垂的療效優(yōu)于復(fù)視，但并不能阻止向全身型轉(zhuǎn)化。

　　2、免疫抑制治療

　　糖皮質(zhì)激素觀察性研究報(bào)道口服糖皮質(zhì)激素(以下簡稱“激素”)能改善MG的眼肌癥狀，且能夠阻止向全身型轉(zhuǎn)化(III類證據(jù))。推薦在僅用膽堿酯酶抑制劑無法改善OMG患者的眼肌癥狀準(zhǔn)備行免疫治療時(shí)應(yīng)該選擇激素(C級推薦)。由于一些OMG患者實(shí)際上已經(jīng)發(fā)展成全身型MG,因此激素的初始劑量也較小，可以從潑尼松隔日10-20mg開始，每5d增加5-10mg直到癥狀改善。一般目標(biāo)劑量較全身型MG小，隔天50-60mg即可控制癥狀。達(dá)到目標(biāo)劑量后4-6周癥狀一般改善，其后激素逐漸減量，以最小維持量治療或完全停藥。

　　硫唑嘌呤有研究證實(shí)，與未用免疫治療者相比，硫唑嘌呤(一般與激素合用)能夠減少OMG發(fā)展成全身型MG的幾率(III類證據(jù))。一項(xiàng)RCT研究報(bào)道硫唑嘌呤與潑尼松合用治療全身型MG的療效優(yōu)于單用潑尼松(I類證據(jù))。建議在激素?zé)o法較好控制癥狀和/或需要長時(shí)間大劑量使用激素時(shí)添加硫唑嘌呤以減少激素劑量(C級推薦)，同時(shí)建議在開始服藥前篩查有無巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥。初始劑量為2.5-3mg/(kg?d)，一般3-10個(gè)月起效，維持劑量為1mg/(kg?d)。

　　霉酚酸酯有研究報(bào)道霉酚酸酯能阻止OMG發(fā)展成全身型MG,由于與激素合用，故無法確定其療效是否由其本身的作用導(dǎo)致，但能減少OMG長期治療需要的激素劑量(IV類證據(jù))，推薦用于激素減量時(shí)(良好實(shí)踐要點(diǎn))。OMG患者所需劑量低于全身型MG,平均為1g/d,一般數(shù)周后起效。

　　環(huán)孢素 治療OMG只見于個(gè)別病例，療效較好(IV類證據(jù)，良好實(shí)踐要點(diǎn))。

　　他克莫司在OMG患者的回顧性報(bào)道中顯示其療效較好(IV類證據(jù))，一項(xiàng)包括OMG患者的RCT研究報(bào)道他克莫司有助于激素減量(III類證據(jù))，故他克莫司可用于OMG的治療(良好實(shí)踐要點(diǎn))。

　　甲氨蝶呤一項(xiàng)關(guān)于甲氨蝶呤和硫唑嘌呤治療全身型MG患者療效的研究顯示，甲氨蝶呤在療效和減少激素劑量方面與硫唑嘌呤相近(III類證據(jù)，良好實(shí)踐要點(diǎn))。

　　其他免疫抑制藥物 如環(huán)磷酰胺、依那西普和利妥昔單抗治療OMG的研究尚無系統(tǒng)的報(bào)道，暫無相關(guān)推薦。

　　免疫球蛋白和血漿置換 僅用于全身型MG的短期治療，不推薦用于OMG的治療(良好實(shí)踐要點(diǎn))。

　　3、胸腺切除術(shù)

　　在少數(shù)經(jīng)過高度選擇對其他療法無效的OMG患者進(jìn)行胸腺切除術(shù)治療有一定緩解率(6%-50%)(III類證據(jù))。一些研究報(bào)道胸腺切除術(shù)后不再向全身型轉(zhuǎn)化甚至完全緩解(III類證據(jù))。一項(xiàng)回顧性研究顯示，對行胸腺切除術(shù)的OMG患者進(jìn)行隨訪(隨訪時(shí)間中位數(shù)為33.5個(gè)月)發(fā)現(xiàn)84.6%的患者癥狀改善。推薦胸腺切除術(shù)不作為OMG患者的一線治療，但在藥物治療無效時(shí)可考慮(良好實(shí)踐要點(diǎn))。

　　4、眼科矯正

　　采用眼瞼支架或膠帶(eyelid crutches/tape)機(jī)械性抬高下垂的眼瞼短時(shí)間內(nèi)有效且耐受良好(IV類證據(jù))，但長期使用可能導(dǎo)致角膜病變。提升手術(shù)對固定了的眼瞼下垂有效(IV類證據(jù))。對固定了的輕中度雙眼不同軸可以使用棱鏡校正，眼肌手術(shù)對長期固定性斜視可能有效(良好實(shí)踐要點(diǎn))。單眼遮擋有助于改善復(fù)視(IV類證據(jù))。

　　上述推薦級別和證據(jù)級別均較低，指南的結(jié)尾提出需要設(shè)計(jì)良好的、時(shí)間足夠長的隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)來獲得更好的證據(jù)?？墒前参縿φ昭芯坑袝r(shí)因倫理學(xué)因素?zé)o法達(dá)到;MG患者多種療法合用且在病程的不同時(shí)期可能選擇胸腺切除術(shù)等復(fù)雜治療，使前瞻性設(shè)計(jì)困難，在作為一線治療藥物——激素和其他療法聯(lián)合應(yīng)用的情況下，難以在短時(shí)間的治療試驗(yàn)中真正判斷出其他療法的療效。筆者認(rèn)為，如果針對單藥治療療效的試驗(yàn)設(shè)計(jì)難以良好地完成，可以嘗試不同治療方案之間比較的對照試驗(yàn)。選擇目前各MG診治中心中對大多數(shù)患者行之有效的幾種整體治療方案(涉及多種療法以及應(yīng)用時(shí)機(jī)而非單藥)的前瞻性設(shè)計(jì)，比較整體療效。OMG患者的治療研究要特別注意眼肌癥狀的改善、全身型轉(zhuǎn)化、激素劑量和不良反應(yīng)等重點(diǎn)指標(biāo)。

　?、裥停貉奂⌒停喊l(fā)病率約占30%，局限于一側(cè)或雙側(cè)眼外肌，但兒童任何發(fā)病均先出現(xiàn)眼外肌受累，一部分患者自眼肌型開始，在兩年內(nèi)發(fā)展為全身型。單純眼肌型無死亡率發(fā)生。山東省胸科醫(yī)院胸外科王傳慶

　　ⅡA型：輕度全身型：發(fā)病率約占25%，發(fā)病緩慢，常累及眼肌及其他顱N支配肌、四肢和軀干延髓肌，但不累及呼吸肌群，無死亡率發(fā)生。

　?、駼型：中度全身型：發(fā)病率約占25%，多由ⅡA型發(fā)展而來，損害眼外肌，顱神經(jīng)支配肌，全身四肢和軀干延髓肌，呼吸肌尚不損壞，發(fā)病程度及臨床表現(xiàn)較ⅡA型重，可出現(xiàn)死亡但死亡率很低。

　?、笮停罕l(fā)型：發(fā)病率約占10%，發(fā)病進(jìn)展迅速，在半年內(nèi)可達(dá)高峰，早期就可累及延髓肌，顱神經(jīng)支配的全身肌，出現(xiàn)嚴(yán)重的全身障礙，包括呼吸肌障礙。此型胸腺瘤發(fā)病率較高，死亡率相對較高。

　?、粜停和砥趪?yán)重全身形：發(fā)病率約占10%，均自Ⅰ、Ⅱ形轉(zhuǎn)化而來。臨床表現(xiàn)，癥狀出現(xiàn)一般在2年后才可發(fā)展成此型，可逐步發(fā)病也可突發(fā)，多有嚴(yán)重的全身和呼吸肌障礙，多見合并胸腺增生、胸腺瘤，死亡率較Ⅲ形相對較低。

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