胸腺瘤伴重癥肌無力，如何麻醉

　　1、病例介紹

　　患者，女，66歲。因右眼瞼下垂3個(gè)月，心累氣緊3天入院。術(shù)前診斷：胸腺瘤伴重癥肌無力。既往自述身體健康。查體：神智清楚，合作。T36.5℃，P78次/分，R20次/分，BP170/100mmHg。右眼瞼下垂，雙肺未聞及異常，心率78次/分，心律齊，心前區(qū)及各瓣膜區(qū)未聞及雜音；腹平軟，肝脾未及，雙下肢不水腫，骨骼肌肌張力正常，病理征陰性。

　　輔查：CT示前縱隔軟組織占位灶，多系胸腺腫瘤。術(shù)前檢查：ECG示正常心電圖，心率78次/分，血型O型，Hb141g/L，PT14.3秒。肝腎功能正常，電解質(zhì)正常。血糖6.2mmol/L。肺功能基本正常。

　　術(shù)前30min肌注阿托品0.5mg?；颊哌M(jìn)入手術(shù)室。入室時(shí)患者大致正常，P85次/分，R20次/分，BP170/100mmHg，氧飽和度99%?？谇患昂粑婪置谖锷?。心肺聽診未聞及異常。給予咪達(dá)唑侖3mg，芬太尼0.1mg，依托咪酯18mg，順式阿曲庫(kù)銨14mg誘導(dǎo)病人。病人仰臥位給氧去氮3min，氣管插管（ID7.0軟管），插管順利。靜吸復(fù)合麻醉維持麻醉。機(jī)控呼吸，患者改右側(cè)臥位，開始手術(shù)。

　　麻醉誘導(dǎo)后血壓降至110/70mmHg，手術(shù)期間氧飽和度維持于98%～100%，心率60～80次/分。術(shù)中失血200ml，術(shù)中血容量不足，血壓降至80/52mmHg，經(jīng)采取輸血補(bǔ)液等處理措施后BP維持在110/75mmHg左右，心率80次/分左右，氧飽和度100%，生命體征較平穩(wěn)。手術(shù)過程中未追加肌松藥，加吸入麻醉藥維持至術(shù)畢。手術(shù)時(shí)間3小時(shí)余。

　　術(shù)畢吸引呼吸道分泌物后，給予肌松藥拮抗藥（新斯的明2mg＋阿托品1mg復(fù)合液）?；颊哂凶灾骱粑?，但是潮氣量小頻率高，觀察5min后再次給予拮抗藥（新斯的明1mg＋阿托品0.5mg），患者肌力基本恢復(fù)，拔出氣管導(dǎo)管，患者血壓心率平穩(wěn)，氧飽和度96%，送入蘇醒室觀察。術(shù)后第二天進(jìn)行術(shù)后麻醉回訪，患者無麻醉并發(fā)癥，無不良反應(yīng)，待痊愈后出院。

　　2、討論

　　重癥肌無力是一種神經(jīng)興奮傳遞功能障礙，合并骨骼肌無力的慢性病。目前較為明確是神經(jīng)接頭突觸前神經(jīng)末梢處發(fā)生功能和形態(tài)異常。多數(shù)研究者認(rèn)為重癥肌無力是一種自身免疫病，以胸腺為主的免疫反應(yīng)異?？赡苁羌o力的重要原因。臨床癥狀主要為上瞼下垂、斜視等。當(dāng)全身肌肉受累時(shí)，變現(xiàn)為四肢無力、呼吸不暢。橫紋肌極易疲勞，晨輕暮重。

　　對(duì)于此病患者，麻醉醫(yī)生術(shù)前應(yīng)對(duì)病情有充分了解，了解肌肉軟弱的程度以及對(duì)新斯的明的反應(yīng)，以便掌握術(shù)中用藥量。麻醉前用藥以劑量小、能鎮(zhèn)靜、又不抑制呼吸為原則。病情較輕者可用適量苯巴比妥、哌替啶或地西泮；病情重者鎮(zhèn)靜藥宜減量或不用。為抑制呼吸道分泌物及預(yù)防抗膽堿酯酶藥副作用，應(yīng)常規(guī)用阿托品。麻醉的關(guān)鍵在于防治呼吸危象。

　　麻醉方式以對(duì)機(jī)體影響小、副作用小的局麻或椎管內(nèi)麻醉為妥。胸腺手術(shù)以全麻為妥。應(yīng)盡量采用清醒氣管內(nèi)插管；或在小劑量鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥配合表面麻醉下完成插管。琥珀膽堿為本癥唯一可安全采用的肌松藥，但仍可能因脫敏感阻滯而出現(xiàn)延遲性呼吸抑制副作用。重癥肌無力的病人對(duì)非除極肌松藥呈高敏性，只需要通常計(jì)量的1/5～1/4。吸入麻醉藥的神經(jīng)肌接頭阻滯強(qiáng)度依次為異氟烷+安氟烷+氟烷+氧化亞氮，可加重肌無力的程度。麻醉性鎮(zhèn)痛藥都有呼吸抑制副作用，應(yīng)慎用。

　　抗生素均有神經(jīng)肌接頭阻滯作用，應(yīng)避用。降壓藥六甲胺、單胺氧化酶抑制劑等均增強(qiáng)非去極化肌松藥，應(yīng)慎用。利尿藥促使血鉀降低，可加重肌無力。綜上所述，MG是一種獲得性自身免疫性疾病，患者平時(shí)活動(dòng)量少，心血管儲(chǔ)備功能一般較差，對(duì)麻醉耐受性差，尤以麻醉術(shù)后容易發(fā)生呼吸衰竭，所以麻醉管理中尤應(yīng)注意。麻醉前準(zhǔn)確估計(jì)病情，做好充分準(zhǔn)備，使病人處于最佳狀態(tài)，降低手術(shù)和麻醉的危險(xiǎn)性，針對(duì)容易發(fā)生呼吸衰竭的原因采取相應(yīng)措施，盡量減少麻醉手術(shù)刺激致肌無力危象，避免乙酰膽堿酯酶藥過量致膽堿能危象，注意麻醉藥物的殘余作用等。

　　此例病人于誘導(dǎo)是給予非除極化肌松藥14mg，基本接近于其他未患重癥肌無力的患者，并未使用通常計(jì)量的1/5～1/4，患者蘇醒時(shí)間較一般病人晚5min～10min，但是對(duì)新斯的明敏感度尚可，在手術(shù)結(jié)束時(shí)，拔除氣管導(dǎo)管后送入蘇醒室觀察，半小時(shí)后肌力恢復(fù)，送回病房。此病例說明對(duì)新斯的明敏感度尚可的患者，可以酌情使用非除極化肌松藥進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，做好麻醉前充分的準(zhǔn)備，可以進(jìn)行常規(guī)麻醉，但是一定要嚴(yán)密觀察術(shù)中以及術(shù)后的肌力恢復(fù)情況。

　　胸腺瘤的診斷與內(nèi)科治療

　　胸腺瘤/胸腺癌來源于胸腺上皮，有別于胸腺非上皮來源的腫瘤, 如淋巴瘤、精原細(xì)胞瘤、脂肪瘤等。其通常位于前上縱隔，然而縱隔的其他區(qū)域、頸部、肺門、甲狀腺、肺或胸膜也可出現(xiàn)胸腺瘤。大多數(shù)胸腺瘤患者為40-60歲，中位發(fā)病年齡為45歲，并且稍微以男性患者為主。胸腺瘤發(fā)病率低，約為0.15/10萬，占縱隔腫瘤的20%左右，在所有惡性腫瘤中約占0. 2% ～1. 5%,多位于前上縱隔，約占成人前上縱隔腫瘤的50%。

　　胸腺腫瘤往往與多種自身免疫綜合癥相關(guān)，如重癥肌無力。胸腔播散是胸腺腫瘤獨(dú)特的生物學(xué)行為，且存在組織學(xué)異質(zhì)性。自1901年Laquer等首先報(bào)道1例伴重癥肌無力（MG）的胸腺瘤患者后,1910 年德國(guó)的Von haberer進(jìn)行了首例胸腺瘤切除術(shù)。目前主要治療方法包括手術(shù)、放療、化療及靶向治療。胸腺瘤的治療以手術(shù)為主，手術(shù)完整切除后的胸腺瘤復(fù)發(fā)率為10%-30%；不完全切除或者僅做活檢的侵襲性胸腺瘤術(shù)后放療地位已經(jīng)明確；30%的患者確診時(shí)即為進(jìn)展期胸腺瘤，包括侵犯鄰近臟器，向胸膜、心包播散，以及胸腔外臟器的轉(zhuǎn)移。對(duì)于進(jìn)展期胸腺瘤，化療可降低腫瘤負(fù)荷為后續(xù)手術(shù)或放療創(chuàng)造機(jī)會(huì)，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高患者生存率。研究表明胸腺瘤對(duì)某些細(xì)胞毒性化療藥物較為敏感，而胸腺癌對(duì)這些藥物的敏感性較胸腺瘤差。以鉑類為基礎(chǔ)的化療有一定作用。近年來，不少研究機(jī)構(gòu)對(duì)胸腺腫瘤的分子特征進(jìn)行了研究，以期找到新的個(gè)體化靶向治療靶點(diǎn)和更好的預(yù)后分子標(biāo)志。目前，針對(duì)胸腺腫瘤的分子靶向治療多為個(gè)案報(bào)道和小樣本的研究。

　　病理分類

　　對(duì)于體質(zhì)狀況良好、肺部病灶控制穩(wěn)定、無其他器官轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移病灶為單發(fā)，尤其是有腦轉(zhuǎn)移癥狀（如：顱高壓、腦疝等）或者合并糖尿病或者腦轉(zhuǎn)移瘤出血的患者，首選根治性手術(shù)切除治療，這樣可以快速減輕癥狀，提高生活質(zhì)量，同時(shí)可明確病理。部分腦轉(zhuǎn)移灶小于等于3個(gè)的患者也可以行根治性手術(shù)切除治療，術(shù)后病灶局部控制率可與單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶相似。另外，對(duì)于病灶太大不易根治切除的患者，可以行減瘤手術(shù)減輕癥狀；對(duì)于急性顱高壓者，也可以予以急診減癥手術(shù)。有研究結(jié)果顯示：手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移瘤后，中位生存期達(dá)15.1-18.68月，但是單純手術(shù)治療往往局部復(fù)發(fā)率高，手術(shù)聯(lián)合全腦放射治療（WBRT）能夠預(yù)防腦轉(zhuǎn)移瘤的復(fù)發(fā)，手術(shù)部位2年復(fù)發(fā)率可從59％降至27％，新發(fā)病灶2年復(fù)發(fā)率可從42％降至23％。

　　立體定向放射外科（SRS）

　　現(xiàn)廣泛使用世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)對(duì)其進(jìn)行的分類：

　　A型(髓質(zhì)型胸腺瘤)：組織學(xué)上由非惡性的梭形細(xì)胞和少量淋巴細(xì)胞組成，鏡下見梭形/卵圓形腫瘤上皮細(xì)胞均勻分布，缺乏核異型性；

　　AB型(混合型胸腺瘤)：腫瘤由具有A型胸腺瘤特征的局限小灶和富含淋巴細(xì)胞的局限小灶混合而成；

　　B1型(皮質(zhì)為主型胸腺瘤)：腫瘤表現(xiàn)為類似于正常功能胸腺樣組織，即由與正常胸腺皮質(zhì)無法區(qū)別的膨大區(qū)和與其相連的近似胸腺髓質(zhì)的區(qū)域組成，鏡下可見含空泡狀核和小核仁的上皮細(xì)胞及豐富的淋巴細(xì)胞群；

　　B2型(皮質(zhì)型胸腺瘤)：一種淋巴細(xì)胞為主型胸腺瘤，大量的淋巴細(xì)胞背景中，散在分布著空泡狀核的圓形細(xì)胞；鏡下在可見飽滿的帶有囊狀核及清晰核仁的腫瘤細(xì)胞，血管周圍區(qū)域正常；

　　B3型(分化良好的胸腺癌)：腫瘤主要由圓形或多角形、輕中度異型的上皮細(xì)胞組成，其間夾雜少量淋巴細(xì)胞和鱗狀化生灶；

　　C型(胸腺癌)：組織學(xué)呈惡性表現(xiàn)，由高度異型性細(xì)胞組成，其細(xì)胞結(jié)構(gòu)特征與胸腺器官不同，而與其他器官中所見的癌類似。盡管其基質(zhì)可見許多淋巴細(xì)胞，但它們是B細(xì)胞和成熟T細(xì)胞。胸腺癌缺乏胸腺瘤中存在的不成熟T淋巴細(xì)胞根據(jù)組織學(xué)形態(tài)的不同，分為鱗癌、淋巴上皮瘤樣癌、肉瘤樣癌（癌肉瘤）、透明細(xì)胞癌、基底細(xì)胞樣癌、黏液表皮樣癌、小細(xì)胞癌、鱗狀小細(xì)胞癌、腺癌、腺鱗癌及類癌。

　　臨床分期

　　胸腺腫瘤(包括胸腺瘤和胸腺癌)的分期主要依賴于原發(fā)腫瘤的范圍以及是否存在對(duì)毗鄰結(jié)構(gòu)的侵犯和/或播散。MASAOKA 分期系統(tǒng)是當(dāng)今應(yīng)用最廣泛的分期標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)是1981年Masaoka總結(jié)的分期方案，其與預(yù)后有明顯的相關(guān)性。

　　1994年Masaoka修訂分期：

　　I期：肉眼所見，完整的包膜，顯微鏡下，包膜未受侵；

　　IIa期：顯微鏡下見包膜受侵；

　　IIb期：肉眼所見，周圍脂肪組織或縱隔胸膜受侵；

　　III期：肉眼所見，鄰近器官受侵（如心包、大血管或肺）

　　a期：沒有侵犯大血管，

　　b期：侵犯大血管；

　　IVa期：胸膜和（或）心包播散；

　　IVb期：淋巴系統(tǒng)或血行轉(zhuǎn)移。

　　數(shù)項(xiàng)大型病例系列研究表明，使用Masaoka系統(tǒng)分期與生存率密切相關(guān)：Ⅰ期5年總體生存率約為94%-100%；Ⅱ期5年總體生存率約為86%-95%；Ⅲ期5年總體生存率約為56%-69%；Ⅳ期5年總體生存率約為11%-50%。

　　臨床表現(xiàn)

　　胸腺瘤的臨床表現(xiàn)各異，主要分為三種形式：

　　第一，患者無癥狀，在體檢行胸部影像學(xué)檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。多數(shù)胸腺瘤生長(zhǎng)緩慢，30%-50%的胸腺瘤患者可無癥狀，多在偶然的體檢X線片檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。

　　第二，局部(胸部)癥狀為主要臨床癥狀。胸腺瘤通常局限于胸腺及其周圍器官，前縱隔腫塊引起的胸部癥狀與腫瘤大小以及其對(duì)鄰近器官的影響有關(guān)，常見的表現(xiàn)有咳嗽、胸痛、呼吸困難，也可見吞咽困難、聲音嘶啞、喘鳴、霍納綜合征、上腔靜脈綜合征等。此外腫瘤胸腔內(nèi)播散導(dǎo)致的胸膜腔積液或心包積液亦可引起相關(guān)的局部癥狀。此外，少數(shù)侵襲性強(qiáng)的腫瘤還可引起全身癥狀，如發(fā)熱、體重下降、食欲減退、盜汗等。

　　胸腺癌往往比胸腺瘤更具侵襲性，大多數(shù)這類患者常常表現(xiàn)為縱隔結(jié)構(gòu)侵襲的臨床表現(xiàn)，可表現(xiàn)為咳嗽、胸痛、膈神經(jīng)麻痹或上腔靜脈綜合征。胸腺瘤轉(zhuǎn)移通常發(fā)生在胸腔內(nèi)(胸膜、肺、心包)，而胸腺癌轉(zhuǎn)移則可能發(fā)生在遠(yuǎn)處(肝臟、骨、腦部、腹部)以及胸腔，約7%的患者在就診時(shí)，有胸外轉(zhuǎn)移的相關(guān)癥狀，常見轉(zhuǎn)移的部位有腎臟、胸外淋巴結(jié)、肝臟、腦、腎上腺、甲狀腺和骨。

　　第三，以副腫瘤綜合征為主要表現(xiàn)。胸腺瘤與多種副腫瘤性疾病有關(guān)，其中最常見的是重癥肌無力，約見于大約30%-40%的病例。

　　治療

　　對(duì)于不同分期的患者，具體臨床治療策略如下：

　?、衿?— 患者首選手術(shù)治療。對(duì)于無包膜浸潤(rùn)的胸腺瘤患者，根治術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較低，術(shù)后無需行放療或化療。但該類患者需每年行胸部影像學(xué)檢查(CT或MRI)來復(fù)查，定期隨訪以排除復(fù)發(fā)。

　?、蚱?— Ⅱ期定義為鏡下(ⅡA)或肉眼可見(ⅡB)的腫瘤侵透包膜。術(shù)后治療策略取決于手術(shù)切除的范圍和有無其他高危因素。對(duì)于腫瘤完整切除且切緣陰性(R0)的患者，如果術(shù)后病理提示存在高危因素（病理分期為ⅡB期、切緣較窄、WHO分級(jí)病理類型為B型、腫瘤與心包粘連），為了降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該考慮術(shù)后放療。ⅡA期疾病且無其他高危因素的患者術(shù)后通常不需要任何治療。但對(duì)于術(shù)后病理標(biāo)本提示鏡下(R1)或肉眼(R2)切緣不凈的患者，需要術(shù)后輔助化療。對(duì)于胸腺癌患者，雖然證據(jù)較弱，但可能要在放療基礎(chǔ)上聯(lián)合全身化療。

　　Ⅲ期 — Ⅲ期定義為腫瘤侵犯心包或肺、伴或不伴大血管侵犯。Ⅲ期患者應(yīng)該考慮多學(xué)科治療，可能的治療策略包括新輔助放化療后手術(shù)，術(shù)后輔助化療或術(shù)后放化療。1、對(duì)于Ⅲ期疾病患者，應(yīng)該盡量爭(zhēng)取手術(shù)機(jī)會(huì)。手術(shù)可在初診時(shí)或新輔助治療后進(jìn)行，手術(shù)的目標(biāo)是完全切除腫瘤且切緣陰性。由于存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，完全切除后應(yīng)進(jìn)行輔助放療。2、如果術(shù)中發(fā)現(xiàn)無法完整切除，則應(yīng)最大程度地減瘤然后行術(shù)后放療。由于可能損傷呼吸功能，應(yīng)該避免雙側(cè)膈神經(jīng)切除。3、新輔助化療常用于提高完全切除的機(jī)率。新輔助化療前，盡量完善穿刺活檢明確病理診斷。尚不確定新輔助化療的最佳時(shí)機(jī)、持續(xù)時(shí)間及藥物。新輔助化療后患者應(yīng)該再次接受評(píng)估，以明確腫瘤是否可切除。如果病變可切除，患者應(yīng)進(jìn)行手術(shù)，可能要聯(lián)合術(shù)后放療。如果仍無法切除，可考慮放療聯(lián)合化療。

　?、羝?— 對(duì)于有廣泛胸膜和/或心包轉(zhuǎn)移的患者及手術(shù)無法切除的患者，目前推薦內(nèi)科治療。但對(duì)于部分IVa期患者仍有根治性切除機(jī)會(huì)，術(shù)前可先行新輔助化療，后續(xù)根據(jù)治療效果選擇合適的手術(shù)，具體治療策略參見Ⅲ期患者。日本名古屋大學(xué)的 Yano等進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大根治性性手術(shù)切除可使 Masaoka IVa 期胸腺瘤患者獲益，胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)影響其完全切除率。該回顧性研究共納入了 1991 年至 2010 年日本 32 家醫(yī)院的 2835 例胸腺瘤患者，其中 136 例出現(xiàn)胸膜轉(zhuǎn)移并接受了手術(shù)切除，研究結(jié)果顯示，少量胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)（≤10 個(gè)）利于完全切除，且預(yù)后也較大量胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)（>10 個(gè)）好，接受完整切除的患者預(yù)后也比姑息切除患者的預(yù)后好。所以如果胸膜是胸腺瘤的唯一轉(zhuǎn)移部位，積極的多學(xué)科治療仍然可行并且可能實(shí)現(xiàn)疾病的長(zhǎng)期控制。

　　化療

　　對(duì)于進(jìn)展期胸腺瘤，化療的作用有兩點(diǎn)，第一是降低腫瘤負(fù)荷為后續(xù)手術(shù)或放療創(chuàng)造機(jī)會(huì)，其次是減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高生存率?；熀髲?fù)發(fā)或進(jìn)展的患者，可進(jìn)行二線治療。盡管胸腺癌發(fā)病率很低，但診斷時(shí)多已是晚期，全身性治療尤為重要。對(duì)于局部進(jìn)展期胸腺瘤，化療是治療的重要組成部分，常采用化療聯(lián)合局部治療的模式，如術(shù)前化療后手術(shù)、手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療或同步放化療。對(duì)于進(jìn)展期或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胸腺瘤患者，化療是姑息性治療，可改善腫瘤相關(guān)癥狀，延長(zhǎng)腫瘤控制時(shí)間，以期延長(zhǎng)患者生存期，提高患者生活質(zhì)量。由于侵襲性胸腺瘤患者手術(shù)治療后生存率較低，尤其是在次全切除術(shù)后或存在術(shù)后殘留病灶的患者，即使接受縱隔放療，療效仍不令人滿意；因此，化療在侵襲性胸腺瘤治療中所起的作用正日益受到重視。近來國(guó)外已開展將手術(shù)切除前、后輔以化療作為胸腺瘤的治療，有較高的療效和完全緩解率。多項(xiàng)研究的結(jié)果分析顯示，有效的術(shù)前化療使III期患者腫瘤完全切除率由單純手術(shù)的50％提高到72％，5年生存率也從65％提高為78％。因此對(duì)Ⅲ期～Ⅳ期侵襲性胸腺瘤應(yīng)行化療，對(duì)術(shù)后判斷為Ⅱ期及其以上的胸腺瘤患者應(yīng)輔以術(shù)后輔助性化療，以減少?gòu)?fù)發(fā)。1995年Cowen等研究結(jié)果表明，預(yù)后不良與以下四個(gè)因素有關(guān)：（1）出現(xiàn)縱隔壓迫癥狀；（2）未施行化療；（3）年齡??；（4）分期為Ⅲ期以上者。因而化療可以作為III、IV期患者術(shù)后的輔助治療。術(shù)前化療可使腫塊縮小從而提高手術(shù)切除率。對(duì)于晚期不能手術(shù)，或復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的患者可作為姑息治療。目前，對(duì)于出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的Ⅲ～Ⅳ期患者的治療，國(guó)際上普遍采用化療，均認(rèn)為化療可使部分患者腫瘤得到緩解，并使生存時(shí)間得到延長(zhǎng)。

　　化療是不可切除性或轉(zhuǎn)移性胸腺瘤或胸腺癌患者的首要姑息治療方式。多項(xiàng)研究結(jié)果支持以順鉑為主的聯(lián)合方案作為晚期或復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的惡性胸腺瘤的首選治療方案。盡管順鉑(DDP)的單藥有效率經(jīng)ECOG組織的多中心隨機(jī)研究觀察僅10%，中位生存期僅76周，然而臨床上用含順鉑的聯(lián)合化療方案治療手術(shù)、放療后進(jìn)展或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例，多可取得滿意療效。有報(bào)道以順鉑(DDP)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療能明顯提高療效．總有效率為84 %，而不含DDP 者為58% 。療效與DDP劑量相關(guān)，小劑量DDP(50 mg/m2 )療效不明顯。一線治療可選擇方案包括：環(huán)磷酰胺/多柔比星/順鉑、環(huán)磷酰胺/多柔比星/順鉑/潑尼松、環(huán)磷酰胺/多柔比星/長(zhǎng)春新堿/順鉑、依托泊苷/順鉑、依托泊苷/異環(huán)磷酰胺/順鉑、紫杉醇/順鉑。二線治療可選擇的藥物：依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、培美曲塞、吉西他濱、紫杉醇、奧曲肽聯(lián)合或不聯(lián)合潑尼松。

　　雖然胸腺瘤和胸腺癌的起源腫瘤細(xì)胞相同，但胸腺癌更具侵襲性，化療的效果也較差，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性高。B1型胸腺瘤的10年生存率能夠達(dá)到 95%，而胸腺癌的 5 年生存率僅為 30%-50%。研究顯示，以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案治療胸腺癌，雖然試驗(yàn)例數(shù)都較少，但 55%-90%的患者獲得客觀緩解，5年生存率為 30%-55%。而對(duì)于鉑類化療失敗的患者，目前仍沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案，常用于二線治療的藥物有很多種，包括：依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、培美曲塞、奧曲肽、5-氟尿嘧啶加亞葉酸、吉西他濱和紫杉醇。由于預(yù)后差，胸腺癌缺乏全身性治療方法的困境現(xiàn)狀更為突出，一些靶向治療藥物的療效也不盡如人意。

　　Loehrer等采用CAP方案化療，在30例手術(shù)未能切除的局限期惡性胸腺瘤患者，具體方案為DDP50mg/m2靜脈滴注，第1天；CTX0.5/m2靜脈推注，第1天；ADM50mg/m2靜脈推注，第1天；3周為1周期，化療2～4周期，病情緩解或穩(wěn)定者予以胸部放療(54Gy)。結(jié)果顯示，完全緩解(CR)3例，部分緩解(PR)l2例，總有效率(CR+PR)69.6％，中位生存期38個(gè)月。5年生存率32％ 。未見明顯毒副作用。作者認(rèn)為，CAP方案化療加放療可提高患者生存期，是局限期未能切除的惡性胸腺瘤較理想的方案。

　　Giaccone等用PE方案（DDP+VP-16)治療了16例晚期或復(fù)發(fā)性惡性胸腺瘤。具體方案為DDP 60mg/m2 靜脈滴注，第1天；VP-16 120mg/m2靜脈滴注，第1、2、3天，3周為1周期，每個(gè)患者平均化療6個(gè)周期。結(jié)果顯示：CR5例，PR4例，有效率56.3％，中位無瘤生存期及生存時(shí)間分別為2.2年、4.3年。該方案毒副作用不大，主要為白細(xì)胞降低、惡心、嘔吐、脫發(fā)，患者可耐受，可見PE方案不失為惡性胸腺瘤的有效化療方案之一。

　　Fornasiero等采用由阿霉素(ADM )、DDP、 長(zhǎng)春新堿(VCR)、環(huán)磷酰胺(CTX)組合的ADOC方案(DDP 50mg/m2  dl，ADM 40mg/m2  dl，VCR 0.6mg/ m2 d3，CTX 700mg/m2 d4，21天一周期)治療37例晚期浸潤(rùn)型胸腺瘤，RR91.8%，CR43%，16例CR患者中7例隨后接受根治手術(shù)達(dá)到病理CR(PCR)，中位生存期15個(gè)月。Koizumi等報(bào)道一組8例胸腺癌患者應(yīng)用ADOC方案化療，總臨床有效率為75%，中位生存期19個(gè)月。

　　2001年Loehrer等報(bào)道了應(yīng)用VIP方案治療34例晚期胸腺瘤及胸腺癌患者，依托泊苷(VP-16) 75mg/m2 dl-4，異環(huán)磷酰胺(IFO) 1.2g/m2 dl-4, DDP 20mg/m2 dl-4, 21天為一周期，化療4周期?？稍u(píng)價(jià)療效者28例，無CR 病例，PR9例, 總有效率(CR+PR)32％，中位至進(jìn)展時(shí)間11.9個(gè)月,中位生存期31.6個(gè)月,1年和2年生存率分別為89%和70%，毒副反應(yīng)可耐受。因而認(rèn)為VIP方案適合用于晚期胸腺瘤及胸腺癌患者。

　　日本的研究顯示CODE（DDP+VCR+ADM+VP-16）方案在12例晚期胸腺癌患者中的療效，PR9例,PD1例，總有效率42％，中位生存期46個(gè)月，1年和2年生存率分別為80%和58%，毒副反應(yīng)輕微。2007年日本Yokoi等報(bào)道應(yīng)用CAMP方案：順鉑、阿霉素、甲基潑尼松龍，治療14例晚期侵襲性胸腺瘤患者，有效率高達(dá)92.9％,5年和10年生存率皆為80.7%。

　　2006年ASCO報(bào)道了培美曲塞治療復(fù)發(fā)性胸腺瘤或胸腺癌的 II 期臨床試驗(yàn)，23例患者中CR2例，PR2例，PD5例。從而認(rèn)為對(duì)于以前曾經(jīng)多次治療過的復(fù)發(fā)性胸腺瘤患者，培美曲塞是一種非常有效的藥物。在美國(guó)的一項(xiàng)協(xié)作組研究中，29例轉(zhuǎn)移性或進(jìn)展性胸腺瘤患者接受了CAP方案(順鉑、多柔比星加環(huán)磷酰胺)化療?？傮w緩解率和完全緩解率分別為50%和10%，中位生存期為38個(gè)月。

　　通常胸腺癌的緩解率要低于胸腺瘤，但目前發(fā)表的臨床研究?jī)H納入了很少的胸腺癌患者。目前認(rèn)為治療胸腺惡性腫瘤有效藥物有：順鉑、多柔比星、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、紫杉醇、皮質(zhì)類固醇等。研究顯示胸腺惡性腫瘤應(yīng)用含鉑類化療方案的患者緩解率及遠(yuǎn)期生存率優(yōu)于使用非鉑類方案的患者。

　　靶向治療

　　近年來，一些研究報(bào)道了胸腺瘤中的分子轉(zhuǎn)變，提示也許可以在有選擇的患者中應(yīng)用靶向治療。生物靶向治療以其針對(duì)性強(qiáng)、副作用小等優(yōu)勢(shì)，逐漸應(yīng)用于晚期胸腺腫瘤的治療，并使部分患者臨床獲益。與胸腺瘤相關(guān)的基因有表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）、Kit、K-ras、Bcl-2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）和腫瘤侵襲因子等，為靶向治療提供了分子基礎(chǔ)。

　　近年來，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)KIT基因在60% ～ 88% 的胸腺癌組織中高表達(dá)，而在胸腺瘤組織中表達(dá)率僅為0 ～ 23%。c-kit屬于生長(zhǎng)因子受體類原癌基因，具有酪氨酸激酶活性。在胸腺癌中c-kit過度表達(dá)較常見，但在胸腺瘤中較少見。有研究顯示20名胸腺瘤及15名胸腺癌患者經(jīng)免疫組化檢測(cè)，其中5%（1/20）胸腺瘤患者c-kit陽性，73%（11/15）胸腺癌患者c-kit陽性。伊馬替尼是一種口服靶向抑制c-kit等的多激酶抑制劑。Salter等報(bào)告了一項(xiàng)伊馬替尼治療c-kit或PDGFＲ表達(dá)陽性胸腺癌患者的前瞻性臨床研究結(jié)果，共入組11 例患者，無有效病例，3例( 27%) SD，中位疾病穩(wěn)定時(shí)間為6個(gè)月。Giaccone等報(bào)告了伊馬替尼治療2例B3型胸腺瘤和5例胸腺癌的臨床試驗(yàn)，無有效病例，2 例( 29%) SD，5例PD。中位疾病進(jìn)展時(shí)間為2個(gè)月，中位生存時(shí)間為4個(gè)月。

　　目前，多項(xiàng)研究證實(shí)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）過度表達(dá)在胸腺瘤和胸腺癌中很常見，但EGFR突變很少見。而在胸腺瘤患者中EGFR的表達(dá)高于胸腺癌患者。EGFR靶向藥物的療效往往與EGFR基因突變關(guān)系更為密切。由于胸腺腫瘤中EGFＲ突變的發(fā)生率很低，故而EGFＲ分子靶向藥物( 吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔單抗等) 在胸腺瘤中療效不佳。Kurup等報(bào)道了吉非替尼治療26例患者（19例胸腺瘤，7例胸腺癌）的II期臨床研究，PR 1例，SD15例，無完全緩解患者。中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為4個(gè)月（1個(gè)月-17個(gè)月）。Palmieri等報(bào)道2例EGFＲ高表達(dá)的胸腺瘤患者應(yīng)用西妥昔單抗治療后近期療效達(dá)PR; Farina等報(bào)道1例EGFR高表達(dá)的B2型胸腺瘤患者應(yīng)用西妥昔單抗治療6個(gè)月，近期療效為PR。

　　組蛋白去乙?；? histone deacetylase，HDAC) 參與組蛋白的翻譯后修飾，從而影響DNA的包裝和染色質(zhì)重塑。HDAC抑制劑通過改變基因表達(dá)模式，導(dǎo)致細(xì)胞分化、生長(zhǎng)停滯，和/或腫瘤細(xì)胞凋亡。有報(bào)道HDAC抑制劑Belinostat在治療轉(zhuǎn)移性胸腺瘤患者中有效。II期臨床研究顯示，在21例可評(píng)價(jià)療效的患者中，2例PＲ( 均為胸腺瘤)，13 例SD，6 例PD。目前正在進(jìn)行Belinostat聯(lián)合化療治療晚期或復(fù)發(fā)的胸腺瘤的臨床研究。

　　生長(zhǎng)抑素（somatostatin, SST）受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族，在很多腫瘤中表達(dá)，包括胸腺上皮腫瘤。奧曲肽是一種八肽生長(zhǎng)抑素類似物，對(duì)選擇性的SST亞型受體（SST2）有高親和力，可能通過阻斷胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor 1, IGF-1）或抑制VEGF，發(fā)揮在胸腺上皮細(xì)胞中的體外抑制作用。東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）進(jìn)行的一項(xiàng)奧曲肽（或者聯(lián)合潑尼松）治療晚期、無法切除、奧曲肽顯像陽性的胸腺腫瘤患者的II期研究顯示奧曲肽與潑尼松聯(lián)合可作為治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期胸腺瘤的新方法。38名患者接受奧曲肽0.5mg皮下注射，每日三次，2月后如病情進(jìn)展則退出治療組，如治療有效則繼續(xù)奧曲肽單藥治療，如病情穩(wěn)定則行奧曲肽聯(lián)合強(qiáng)的松0.6mg/kg口服，每日一次治療。接受奧曲肽單藥治療的38名患者中4例部分緩解(PR)占10.5%。其中21人行奧曲肽與潑尼松聯(lián)合治療，2例達(dá)完全緩解(CR)，6例部分緩解（38%）。全組總的有效率為31.6%（12/38）。聯(lián)合治療組的患者無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)較好，患者獲得了更好的生活質(zhì)量和更長(zhǎng)的生存期。

　　胸腺癌與胸腺瘤患者中IGF-1受體（IGF-1 receptor, IGF-1R）有較高表達(dá)水平， Cixutumumab 是一種人源化的抗體，通過高親和性地結(jié)合于IGF-1Ｒ 阻斷受體及有效介導(dǎo)受體內(nèi)化和降解，抑制受體活化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。Rajan等報(bào)道了Cixutumumab治療49例胸腺上皮腫瘤（37例胸腺瘤，12例胸腺癌）的II期臨床研究結(jié)果：37例胸腺瘤患者中5例PR，28例SD，4例PD。12例胸腺癌患者中無PR，5例SD，7例PD。

　　胸腺癌患者血清中可檢測(cè)到高濃度的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(b-Fibroblast growth factor,b-FGF)。據(jù)報(bào)道，80% 的胸腺癌中發(fā)現(xiàn) KIT 過表達(dá)，10% 的這類病例攜帶編碼該受體的基因突變型。胸腺上皮細(xì)胞可見 PDGF 和 PDGFRα的過表達(dá)。有研究曾經(jīng)提示，以 VEGF、KIT 和 PDGF 為治療靶點(diǎn)的藥物可能對(duì)胸腺上皮癌有療效。Strobel等報(bào)道了舒尼替尼治療4例胸腺癌患者，其中3例有效。有記錄顯示胸腺上皮腫瘤患者出現(xiàn)一定程度的免疫功能障礙，免疫監(jiān)視異常可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和腫瘤進(jìn)展。據(jù)報(bào)道，舒尼替尼可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞從而提高T細(xì)胞功能，并且逆轉(zhuǎn)免疫抑制作用。

　　Thomas等進(jìn)行了舒尼替尼治療胸腺上皮腫瘤的 II 期臨床試驗(yàn)，旨在探討舒尼替尼對(duì)于接受過至少一種鉑類藥物化療后疾病進(jìn)展的胸腺上皮腫瘤患者的療效。這項(xiàng)試驗(yàn)開展于 2012 年 5 月 15 日－2013 年 10 月 2 日期間，入選患者既往接受過至少一種含鉑類方案的藥物化療后疾病進(jìn)展，患者每日一次口服50mg舒尼替尼，6 周為一周期（即治療 4 周停藥2周），服藥直到腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。該研究共入組41例患者，其中胸腺癌25例，胸腺瘤16例。1例胸腺癌入組后經(jīng)確認(rèn)未符合入選標(biāo)準(zhǔn)，故沒有按方案進(jìn)行治療。1 例接受治療的患者由于死亡而未能評(píng)價(jià)。試驗(yàn)的中位隨訪期為 17 個(gè)月。23 例能夠進(jìn)行評(píng)估的胸腺癌中，6例部分緩解，15例疾病穩(wěn)定，2例進(jìn)展。16例胸腺瘤中，1例部分緩解，12 例疾病穩(wěn)定，3 例進(jìn)展。常見的Ⅲ、Ⅳ度治療相關(guān)毒副反應(yīng)為淋巴細(xì)胞減少癥（8 例）、乏力（8 例）和口腔粘膜炎（8 例）。5 例患者出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降，其中3例為Ⅲ度毒副反應(yīng)。治療期間死亡患者3例，其中1例患者死于心臟驟停，可能與治療相關(guān)。研究認(rèn)為，舒尼替尼在胸腺癌治療中表現(xiàn)出抗腫瘤活性，需要進(jìn)一步研究以確定可能的有關(guān)生物標(biāo)志物。該研究系首個(gè)靶向治療對(duì)復(fù)治胸腺癌患者能夠產(chǎn)生持久肯定療效的臨床試驗(yàn)。在胸腺癌患者中的客觀緩解率達(dá)到 26％，中位緩解持續(xù)時(shí)間為 16.4個(gè)月，由于本研究大多數(shù)胸腺癌患者之前接受了多線治療，其中58%的患者治療無效，因此本研究的結(jié)果意義深遠(yuǎn)。

　　另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，p53在胸腺癌中的表達(dá)高于胸腺瘤，并且p53的高表達(dá)與晚期及不可切除兩因素相關(guān)。90％的混合型和淋巴細(xì)胞型胸腺瘤為CD20陽性，因此采用美羅華(Rituximab)治療胸腺瘤也將是令醫(yī)生感興趣的課題。此外，原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase,Trk），細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase, CDK）A抑制劑和類固醇受體輔活化子（steroid receptor coactivator, Src）抑制劑等用于治療難治性胸腺瘤或胸腺癌患者的研究也已開展。

　　小結(jié)

　　目前胸腺腫瘤的發(fā)病原因尚不清楚，手術(shù)完整切除是其最主要的治療方式，在復(fù)發(fā)和局部晚期無法手術(shù)切除的患者中，放療、化療和分子靶向治療發(fā)揮著重要的作用。由于胸腺惡性腫瘤發(fā)病率低，其化學(xué)治療至今尚無大宗報(bào)告，從目前研究顯示胸腺腫瘤的化療指征是：手術(shù)不能完全切除的侵襲性患者，Ⅲ 、Ⅳ 期或術(shù)后、放療后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的患者。有效的化療方案有CAP、PE、C0AP、PACE等。對(duì)術(shù)前腫瘤太大而難以手術(shù)切除者術(shù)前化療可能有利于手術(shù)完整切除。對(duì)于化療后復(fù)發(fā)的患者可考慮其它方案再次化療，仍有望緩解。隨著對(duì)胸腺腫瘤分子生物學(xué)研究的日益深入，分子靶向藥物在胸腺腫瘤的個(gè)體化治療中有著廣闊的研究前景。今后在提高胸腺腫瘤化療以及靶向治療療效、探索一些新的治療方式、以及準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)腫瘤的惡性程度等方面仍需進(jìn)一步的研究。

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