支氣管擴(kuò)張：你不得不知的抗生素選擇

　　非囊性纖維化性支氣管擴(kuò)張癥（簡(jiǎn)稱支擴(kuò)），患病率日漸增高。盡管支擴(kuò)在所有年齡段、各種族和不同性別中均可發(fā)病，但其發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。

　　無(wú)論是慢性期還是急性加重期，抗生素的治療必不可少?？垢腥局委熜枰槍?duì)特定病原體，做到有的放矢。

　　抗感染治療指征

　　多種因素決定了支擴(kuò)患者初始抗生素治療的時(shí)機(jī)。其中最重要的為患者咳嗽的嚴(yán)重程度和頻率、痰量和痰的性狀、是否出現(xiàn)咯血和急性加重的嚴(yán)重程度和頻率。若患者檢測(cè)到銅綠假單胞菌或非結(jié)核分支桿菌感染時(shí)，醫(yī)生應(yīng)該開始抗感染治療。

　　抗生素既可作為慢性期治療的一部分，也可僅用于急性期治療。也有少量文獻(xiàn)報(bào)道，在首次檢測(cè)出銅綠假單胞菌或MRSA時(shí)，即開始抗生素治療以清除上述兩種細(xì)菌的感染。

　　慢性期的抗生素治療

　　1. 大環(huán)內(nèi)酯類

　　4項(xiàng)大型的臨床研究（3項(xiàng)成人，1項(xiàng)兒童）表明，無(wú)論患者存在哪種病原菌感染，長(zhǎng)期大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療均可使支擴(kuò)患者獲益，減少其急性加重次數(shù)，而大環(huán)內(nèi)酯類藥物的免疫調(diào)節(jié)作用似乎比其抗感染作用更為重要。

　　一項(xiàng)旨在探討大環(huán)內(nèi)酯類藥物（阿奇霉素）減少支擴(kuò)急性加重療效的研究（EMBRACE）中，141例受試者隨機(jī)接受阿奇霉素或安慰劑治療6個(gè)月，用藥劑量為500mg，每周3次，結(jié)果表明，阿奇霉素組急性加重的次數(shù)減少了62%。

　　長(zhǎng)期的大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療或?qū)γ磕暧兄辽?次急性加重且無(wú)用藥禁忌癥的支擴(kuò)患者具有較好的療效。所有考慮采用長(zhǎng)期大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療的患者均應(yīng)行痰分枝桿菌培養(yǎng)，以排除NTM感染。同時(shí)，應(yīng)通過(guò)病史和心電圖檢查來(lái)排除QT間期延長(zhǎng)的心臟疾病。

　　2. 靶向口服抗生素

　　臨床上普遍采納的是序貫或長(zhǎng)期使用口服抗生素的治療方案，但這一做法卻缺乏相關(guān)的證據(jù)支持。一項(xiàng)回顧性研究表明，多次定期循環(huán)使用口服抗生素，包括喹諾酮類，6-84個(gè)月，可以使疾病的影像學(xué)改變不出現(xiàn)進(jìn)展。

　　因此，標(biāo)準(zhǔn)化的口服抗生素維持治療并不推薦用于支擴(kuò)患者。

　　3. 吸入抗生素

　　吸入性抗生素作為支擴(kuò)抗生素維持治療的用藥，或許能發(fā)揮一定療效。多項(xiàng)研究均探討了吸入抗生素在支擴(kuò)患者中長(zhǎng)期應(yīng)用的療效。

　　近期一項(xiàng)為期1年的，旨在觀察慶大霉素（80mg，每日2次）療效的臨床研究發(fā)現(xiàn)，該藥能夠減少急性加重次數(shù)，延長(zhǎng)兩次發(fā)作的間期，改善患者的生活質(zhì)量，并且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

　　一項(xiàng)II期臨床研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)28天應(yīng)用環(huán)丙沙星干粉吸入劑（32.5mg，每天2次），能夠顯著降低細(xì)菌負(fù)荷，且耐受性良好。雙效釋放環(huán)丙沙星霧化吸入，其抗銅綠假單胞菌的活性可顯著增強(qiáng)，且無(wú)顯著不良反應(yīng)。

　　總而言之，吸入抗生素作為存在G-菌感染的支擴(kuò)患者的長(zhǎng)期治療前景光明，或可對(duì)特定患者有顯著療效。不過(guò)，對(duì)接受吸入抗生素治療的支擴(kuò)患者需進(jìn)行密切和謹(jǐn)慎的隨訪。

　　4. 靜脈用抗生素長(zhǎng)期治療

　　對(duì)重癥的和頻繁出現(xiàn)急性加重的支擴(kuò)患者，也應(yīng)該間斷靜脈（i.v）使用抗生素治療。一項(xiàng)納入了19例每年急性加重至少5次的支擴(kuò)患者的研究表明，對(duì)此類患者每隔8周行一次為期14天的靶向靜脈用抗生素治療，其急性加重次數(shù)減少，生活質(zhì)量得以改善。

　　急性加重的抗生素治療

　　輕-中度的支擴(kuò)急性加重應(yīng)針對(duì)疑似病原體行口服抗生素治療；盡管最佳的療程尚不清楚，多數(shù)患者的抗生素療程為10-21天。當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染引起的急性加重時(shí)，明確感染的病原體尤為重要。若感染的病原體為耐藥的銅綠假單胞菌或MRSA則患者需要靜脈用抗生素治療。

　　多數(shù)專家認(rèn)為，急性加重期的抗生素療程為10-14天，而不一定需要多種靜脈抗生素聯(lián)用。依據(jù)急性加重的嚴(yán)重程度和醫(yī)院的狀況，入院的患者應(yīng)常規(guī)采用靜脈抗生素治療。停藥指標(biāo)包括癥狀改善和痰量減少。C-反應(yīng)蛋白水平也可以用于評(píng)估急性加重期的治療效果。

　　清除細(xì)菌的抗生素治療

　　英國(guó)胸科學(xué)會(huì)的指南推薦，一旦發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌和MRSA感染，就應(yīng)嘗試清除相應(yīng)的病原菌。以這些病原菌為靶點(diǎn)的強(qiáng)力抗生素治療或可清除這些病原菌。

　　一項(xiàng)納入了30例接受單用靜脈用抗生素或靜脈抗生素+口服環(huán)丙沙星或口服環(huán)丙沙星+3個(gè)月的粘菌素吸入治療的支擴(kuò)患者回顧性分析表明，在24例患者體內(nèi)的銅綠假單胞菌可被早期清除，但其中11例患者出現(xiàn)再次感染。

　　支擴(kuò)患者非結(jié)核分枝桿菌感染的抗生素治療

　　美國(guó)一項(xiàng)納入了15個(gè)研究中心，共2000例支擴(kuò)患者的研究中，約34%的患者有鳥分枝桿菌復(fù)合菌、膿腫分枝桿菌或堪薩斯分枝桿菌中至少一種病菌感染。多數(shù)患者僅存在NTM感染。部分患者會(huì)同時(shí)感染G-或G+菌。

　　依據(jù)美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/感染病學(xué)分會(huì)針對(duì)NTM感染的官方聲明，在至少2次痰或肺泡灌洗液培養(yǎng)陽(yáng)性和有確切的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)改變證實(shí)感染活動(dòng)，才可行抗生素治療。

　　若患者同時(shí)感染NTM和其他細(xì)菌，醫(yī)生往往很難抉擇應(yīng)以哪種細(xì)菌為治療靶點(diǎn)；多數(shù)專家建議應(yīng)優(yōu)先治療G-或G+菌感染療程為2-3周，療程結(jié)束后評(píng)估臨床療效。

　　若患者癥狀和影像學(xué)改變均有改善，則可不必抗NTM治療，但需要對(duì)患者進(jìn)行隨訪觀察，并評(píng)估患者是否再次感染相同的病原菌；若治療效果不佳且提示NTM感染，則必須依據(jù)ATS/IDSA2007年發(fā)表的聲明來(lái)開展治療。

　　要點(diǎn)總結(jié)

　　抗生素的選擇和適用于哪些支擴(kuò)患者，均應(yīng)依照現(xiàn)有的證據(jù)和臨床指南/共識(shí)/臨床綜述來(lái)作出決定。

　　抗生素治療應(yīng)該個(gè)體化、治療方案應(yīng)多元化，應(yīng)對(duì)患者自身狀況來(lái)選擇必須的治療方案。

　　1. 現(xiàn)有文獻(xiàn)支持對(duì)頻繁出現(xiàn)急性加重的支擴(kuò)患者采用長(zhǎng)期大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療。

　　2. II期臨床研究表明，吸入氟喹諾酮類抗生素對(duì)支擴(kuò)患者療效較好，3期臨床研究尚在進(jìn)行當(dāng)中。

　　3. 部分吸入性抗生素對(duì)支擴(kuò)治療無(wú)效，最近發(fā)現(xiàn)的為氨曲南。

　　4. 尚需更多的證據(jù)來(lái)明確粘菌素吸入對(duì)存在銅綠假單胞菌慢性感染的支擴(kuò)患者的療效。

　　中國(guó)支氣管擴(kuò)張癥面臨挑戰(zhàn)

　　近年來(lái)，呼吸系統(tǒng)感染性疾病領(lǐng)域內(nèi)，臨床與基礎(chǔ)研究齊頭并進(jìn)，碩果頗豐。許多指南、共識(shí)的頒布和更新，使相關(guān)疾病的診治愈加合理。一些開創(chuàng)性技術(shù)的應(yīng)用及新藥問(wèn)世，使呼吸科醫(yī)生能更快速、更精準(zhǔn)地診斷和治療疾病。

　　2016年8月20日，第十二屆全國(guó)呼吸系統(tǒng)感染學(xué)術(shù)會(huì)議在成都勝利召開。作為業(yè)界一年一度的盛會(huì)，本次會(huì)議繼續(xù)立足臨床、關(guān)注基礎(chǔ)、規(guī)范治療、面向國(guó)際，就呼吸系統(tǒng)感染及相關(guān)領(lǐng)域的一些列熱點(diǎn)、難點(diǎn)問(wèn)題，進(jìn)行深入探討和交流。

　　王辰院士、瞿介明教授、李為民教授、賀蓓教授、施毅教授、張湘燕教授、曹彬教授等以及感染學(xué)組顧問(wèn)劉又寧教授、何禮賢教授等多名國(guó)內(nèi)外知名專家，從多角度、全方位地為與會(huì)眾人，展現(xiàn)了呼吸系統(tǒng)感染領(lǐng)域的新理念、新技術(shù)與新進(jìn)展。

　　在開幕式兼特邀大會(huì)報(bào)道環(huán)節(jié)，大會(huì)副主席、四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸內(nèi)科范紅教授（左上）任主持人，大會(huì)主席、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院院長(zhǎng)瞿介明教授（下）、四川大學(xué)華西醫(yī)院副院長(zhǎng)曾勇教授（右上）致開幕辭。

　　大會(huì)主席、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院院長(zhǎng)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)常委兼肺部感染學(xué)組組長(zhǎng)瞿介明教授做特邀大會(huì)發(fā)言，就《中國(guó)支氣管擴(kuò)張癥的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)》做主題報(bào)告。

　　支氣管擴(kuò)張癥是一種常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病，病程長(zhǎng)，病變不可逆轉(zhuǎn)，由于反復(fù)感染，特別是廣泛性支氣管擴(kuò)張可嚴(yán)重?fù)p害患者肺組織和功能，嚴(yán)重影響患者的的生活質(zhì)量。瞿介明教授從流行病學(xué)、病因分布、診斷和治療等全面闡述了我國(guó)支擴(kuò)的現(xiàn)狀、問(wèn)題，并提出解決方案。

　　流行病學(xué)資料不足，患病率被大大低估

　　我國(guó)支擴(kuò)的患病率性別差異不明顯，隨著年齡增加而增高。但由于長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)支擴(kuò)缺乏重視，檢查手段落后等導(dǎo)致我國(guó)目前沒(méi)有完整的流行病學(xué)資料，仍需進(jìn)行大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查。

　　解決方案：進(jìn)行大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查，完整的流行病學(xué)資料，組織全國(guó)性多中心研究，了解我國(guó)支擴(kuò)患病情況。

　　病因發(fā)生變化，特發(fā)性支擴(kuò)，肺炎后支擴(kuò)和肺結(jié)核感染后支擴(kuò)是我國(guó)支擴(kuò)的主要病因

　　隨著我國(guó)疫苗接種和抗結(jié)核治療的發(fā)展，流行疾病如麻疹、百日咳、結(jié)核等導(dǎo)致的支擴(kuò)減少，但是特發(fā)性支擴(kuò)增多，已知病因的患者中，肺炎感染后支擴(kuò)（包括結(jié)核感染）仍然是最主要的病因。

　　解決方案：完善并推廣病因?qū)W診斷流程，深究特發(fā)性支擴(kuò)發(fā)病機(jī)制。

　　合并其他肺部疾病的關(guān)系及影像機(jī)制有待探索

　　主要是支擴(kuò)合并COPD、NTM和哮喘。國(guó)外研究顯示29%~69%的COPD患者影像學(xué)上存在支氣管擴(kuò)張表現(xiàn)，我國(guó)研究表明支氣管擴(kuò)張癥是COPD預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。NTLMD（非結(jié)核分枝桿菌肺?。┛砂l(fā)展為支擴(kuò)，支擴(kuò)也可感染NTM。我國(guó)研究結(jié)果顯示，合并哮喘是影響支擴(kuò)患者急性加重的重要因素之一。

　　解決方案：積極關(guān)注、重視及探索支擴(kuò)與COPD、NTM、哮喘等相關(guān)疾病之間的關(guān)系及影響機(jī)制。

　　診斷中也面臨很多問(wèn)題

　　瞿介明教授根據(jù)目前支擴(kuò)的專家共識(shí)及臨床現(xiàn)狀指出了診斷方面的問(wèn)題：

　　①早期診斷不準(zhǔn)，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)尤其是欠發(fā)達(dá)地區(qū)缺乏HRCT設(shè)備及相關(guān)檢查；

　?、诓∫?qū)W及病原學(xué)診斷不全面且未受重視，缺乏診斷標(biāo)準(zhǔn)流程及相關(guān)技術(shù)；

　?、廴狈?yán)重程度評(píng)估方法，難以實(shí)現(xiàn)分層管理；

　?、苁自\患者病情重，在慢性呼吸道患者鑒別診斷中考慮支擴(kuò)的情況不夠，患者對(duì)支擴(kuò)的認(rèn)識(shí)不足且隨訪意識(shí)差。

　　解決方案：支擴(kuò)診斷以HRCT為主，應(yīng)重視病因?qū)W、病原學(xué)診斷和嚴(yán)重程度評(píng)估。全面診斷、多中心研究了解我國(guó)支擴(kuò)病因?qū)W、病原學(xué)分布特點(diǎn)，完善嚴(yán)重度評(píng)估，使其標(biāo)準(zhǔn)化、統(tǒng)一化。

　　治療以急性加重期為主，忽視了穩(wěn)定期治療

　　支擴(kuò)患者出現(xiàn)急性加重合并癥狀惡化，即咳嗽、痰量增加或性質(zhì)改變、濃痰增加或喘息、氣急、咳血及發(fā)熱等全身癥狀時(shí)，應(yīng)考慮應(yīng)用抗菌藥物。但急性加重期抗菌藥物治療的最佳療程尚不確定，建議療程應(yīng)為14天左右。

　　穩(wěn)定期患者長(zhǎng)期口服或吸入抗菌藥物的效果及其對(duì)細(xì)菌耐藥的影響尚需進(jìn)一步研究，因此國(guó)內(nèi)共識(shí)并不推薦。

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