心衰只是開閘放水那么簡單

　　水電解質(zhì)代謝紊亂是心衰的重要特征和病理生理變化。使用利尿劑后內(nèi)環(huán)境更趨復(fù)雜，并且若不及時糾正，可加重病情并可導(dǎo)致難治性心衰發(fā)生，嚴(yán)重可致死亡。對于水電解質(zhì)紊亂的正確判斷和合理治療，在臨床處理心衰時十分重要。

　　一、心衰治療模式的轉(zhuǎn)變

　　產(chǎn)生水電解質(zhì)代謝紊亂的原因和機制包括：（1）神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)紊亂；（2）疾病的病理過程；（3）外界環(huán)境的變化，如藥物使用不當(dāng)。

　　目前的心衰治療已經(jīng)摒棄了傳統(tǒng)的強心、利尿、擴血管常規(guī)治療，轉(zhuǎn)變?yōu)橐陨窠?jīng)內(nèi)分泌抑制劑為主的治療——ACEI/ARB、β受體阻滯劑和利尿劑（有時加地高辛）。2014年中國心力衰竭診斷和治療指南提出了兩種藥物：可改善預(yù)后的藥物和可改善癥狀的藥物。前者包括ACEI（I，A）、β受體阻滯劑（I，A）、醛固酮拮抗劑（I，A）、ARB（I，A）、伊伐布雷定（降低心衰再住院率-IIa，B；替代用于不能耐受β受體阻滯劑的患者-IIb，C）。后者包括利尿劑（I，C）和地高辛（IIa，B）。

　　二、新指南調(diào)整了利尿劑的用藥時機

　　2007版指南強調(diào)先用利尿劑，消除液體潴留后加用ACEI和β受體阻滯劑，這樣就延長了治療是時間，推遲了可降低死亡率的藥物開始時機。2014版指南建議ACEI和β受體阻滯劑可以與利尿劑同時應(yīng)用，主要適用于輕中度水腫、病情穩(wěn)定、可住院密切觀察的患者。

　　利尿劑是唯一能夠完全控制心衰液體潴留的藥物，能夠更快地緩解心衰癥狀，應(yīng)盡早應(yīng)用。合理使用利尿劑是其他治療心衰藥物取得成功的關(guān)鍵要素。

　　三、合理應(yīng)用利尿劑

　　臨床中利尿劑使用的兩個不合理的現(xiàn)象是用量不足和過度使用。前者會加重癥狀、惡化病情，增加β受體阻滯劑應(yīng)用的風(fēng)險；后者增加ACEI發(fā)生低血壓的風(fēng)險，加大ACEI、ARB出現(xiàn)腎功能不全的風(fēng)險。

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　　（1）袢利尿劑——強效利尿劑

　　代表藥物：速尿（呋塞米）、布美他尼、托拉塞米和依地尼酸，前三種較常用。

　　特點：作用強，強力排鈉、氯和鉀，同時也可排出鈣和鎂。易引起低鉀血癥，嚴(yán)重者合并低氯血癥及低鉀性堿中毒。

　?。?）噻嗪類利尿劑——中效利尿劑

　　代表藥物：氫氯噻嗪、氯噻嗪和苯噻嗪。

　　注意事項：腎小球濾過率＜30ml/min時，不宜應(yīng)用噻嗪類利尿劑，而應(yīng)選擇袢利尿劑。

　　（3）AVP受體拮抗劑

　　代表藥物：托伐普坦、利希普坦、考尼伐坦等。該類藥物問世是伴有低鈉血癥的心衰治療的最重大的進展。

　　作用：AVP受體拮抗劑可促進自由水的排泄，在不改變鈉鉀排泄的情況下產(chǎn)生利尿作用，被稱為排水利尿劑。該藥增加液體丟失，降低尿滲透壓，不激活RAAS，因此不引起低滲性低鈉血癥或血壓升高。

　　（二）利尿劑的使用方法

　　√ 癥狀輕者口服，癥狀重者靜脈應(yīng)用；

　　√ 增加劑量以增加尿量，目標(biāo)體重減輕0.5-1.0kg/d；

　　√ 多數(shù)患者適宜選用袢利尿劑，特別當(dāng)伴有心衰加重、腎功能損害或有明顯液體潴留者；

　　√ 限制鈉的攝入量（每日≤3g）。

　　（三）如何判斷用量不足？

　　治療過程中病情加重：

　　√ 3天內(nèi)體重突增2kg以上，應(yīng)考慮鈉水潴留（隱形水腫）；

　　√ 體循環(huán)壓力升高-體循環(huán)淤血（肘靜脈壓）：頸靜脈怒張、肢體水腫、肝大、腹水、尿量減少、體重增加、胃腸道淤血癥狀；

　　√ 肺循環(huán)壓力升高-肺淤血：呼吸困難、肺部啰音

　　利尿藥這樣治心衰

　　利尿藥是一把雙刃劍，使用得當(dāng)會促進患者康復(fù)，應(yīng)用不當(dāng)則可能帶來嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂，使心力衰竭惡化甚至危害生命。用還是不用？如何用得更好？是個大問題！

　　一、常用的袢利尿藥

　　臨床上常用的袢利尿藥為：呋塞米、托拉塞米、布美他尼。美國心臟病協(xié)會將3者并列推薦治療心力衰竭。3者利尿強度依次增強，10mg托拉塞米的利尿作用與20～40mg呋塞米和1mg布美他尼相當(dāng)。

　　呋塞米

　　呋塞米是治療心力衰竭患者應(yīng)用最多的藥物，適用于有明顯體液潴留的或有腎功能受損的患者。

　　1.2008歐洲心臟病學(xué)會(ESC)建議呋塞米治療慢性心力衰竭(CHF)起始劑量為每天20～40mg，常用劑量為每天40～240mg。

　　2.研究比較了呋塞米在治療急性失代償性心力衰竭(ADHF)患者時持續(xù)靜脈點滴與間斷推注的效果，結(jié)果顯示與間斷用藥相比，持續(xù)靜脈點滴具更好的耐受性且利尿效果更好。

　　在口服30min內(nèi)、靜脈注射5min后生效，維持2～3h；主要通過腎近曲小管有機酸分泌機制排泌或經(jīng)腎小球濾過，隨尿以原形排除；t1/2受腎功能影響，正常為1h，腎功能不全時可延長至10h。

　　關(guān)于用藥方式選擇上，通常認(rèn)為靜脈注射的效果優(yōu)于口服。

　　托拉塞米

　　托拉塞米是新的長效吡啶磺酰脲類強效袢利尿藥，臨床上除了主要用于有液體潴留的心力衰竭外，由于其作用持續(xù)時間較長也用于治療噻嗪類抵抗或者無效的高血壓患者。

　　1.ESC推薦治療CHF托拉塞米的起始劑量為每天5～10mg，常用劑量是10～20mg。

　　2.有學(xué)者比較證實了國產(chǎn)托拉塞米每天10～20mg與呋塞米每天20～40mg治療CHF水腫的療效和安全性相近。

　　3.TORIC結(jié)果顯示:在CHF患者中應(yīng)用托拉塞米(每天10mg)與呋塞米(每天40mg)相比，死亡率較低且心功能改善明顯、血鉀水平的異常出現(xiàn)較少。

　　4.一項納入194例CHF患者歷時3年的研究結(jié)果顯示：在應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥(ACEI)的基礎(chǔ)上加用托拉塞米較呋塞米對心功能分級的改善方面更具優(yōu)勢，而且由于托拉塞米對CHF的社會功能和臨床狀況的雙重作用，其對患者生活質(zhì)量的改善優(yōu)于呋塞米。

　　布美他尼

　　布美他尼為呋塞米的衍生物，主要用于呋塞米的代用品，用于各種頑固性水腫及急性肺水腫，對急慢性腎衰竭的患者尤為適宜。

　　ESC建議用于CHF臨床起始劑量為每天0.5～1.0mg，常用劑量為每天1～5mg。

　　二、常用的保鉀利尿藥——螺內(nèi)酯

　　螺內(nèi)酯是非選擇性醛固酮受體拮抗藥，由肝臟代謝，經(jīng)膽汁和尿液排泄。臨床推薦起始劑量為每天25mg，起效慢而持久，服藥后1d起效，2～4d達最大效應(yīng)。

　　1.2008年歐洲心臟病學(xué)會公布的心力衰竭治療指南中指出：除非有禁忌證或不耐受，射血分?jǐn)?shù)(EF)≤35%以及心力衰竭癥狀嚴(yán)重的患者均應(yīng)考慮加用小劑量的螺內(nèi)酯，有助于降低惡化性心力衰竭的住院率，并提高生存率。

　　2.有研究結(jié)果顯示，螺內(nèi)酯會減少膠原合成和左心室重構(gòu)，適用于美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)分級Ⅲ～Ⅳ級的患者及心肌梗死后左室功能不全者。但是，有調(diào)查顯示目前螺內(nèi)酯臨床應(yīng)用存在普遍的不合理現(xiàn)象。

　　3.另外的研究提示:氯噻酮(每天12.5～25mg)會導(dǎo)致高血壓患者交感神經(jīng)系統(tǒng)的持續(xù)激活和胰島素抵抗，而螺內(nèi)酯在相同的降壓效果下卻可以避免這些不良反應(yīng)的出現(xiàn)。

　　4.有學(xué)者發(fā)現(xiàn)應(yīng)用螺內(nèi)酯與CHF患者出現(xiàn)骨折的發(fā)生率呈負相關(guān)。

　　值得注意的是，在應(yīng)用螺內(nèi)酯時，尤其是聯(lián)合應(yīng)用ACEI類藥物時更應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測血鉀水平，如果血清肌酐清除率＜30mL·min－1或血鉀＞5.5mmol·L－1時，應(yīng)該停用螺內(nèi)酯。

　　此外，由于螺內(nèi)酯為非選擇性醛固酮拮抗藥，在拮抗醛固酮的同時也會影響雄性激素、孕激素及糖皮質(zhì)激素的水平，故臨床應(yīng)用時會出現(xiàn)相應(yīng)的不良反應(yīng)：男性乳房發(fā)育、陽萎及女性月經(jīng)不調(diào)等。伊普利酮為選擇性醛固酮拮抗藥，可用于對螺內(nèi)酯有不良反應(yīng)的患者。

　　三、利尿藥在心力衰竭患者中的應(yīng)用

　　1.我國的CHF診治建議標(biāo)準(zhǔn)治療

　　以利尿藥為基礎(chǔ)，以ACEI/ARB和β受體阻滯藥(BB)為核心，以地高辛為重要輔助的綜合治療。

　　利尿藥之所以有治療心力衰竭措施的基石之稱在于：利尿藥是唯一能夠最充分控制心力衰竭液體潴留的藥物;是其他治療心力衰竭藥物取得成功的關(guān)鍵，如劑量不足會降低機體對ACEI的反應(yīng)也會增加使用BB的危險性。

　　故利尿藥多與ACEI和BB聯(lián)合應(yīng)用。值得注意的是在應(yīng)用BB之前之中必須達到和維持“干體重”，而“干體重”的控制和維持則要依賴于利尿藥。所有心力衰竭患者有體液潴留的證據(jù)或原先有過體液潴留，均應(yīng)給予利尿藥。

　　2.利尿藥的起始劑量和維持劑量

　?、偻ǔ男┝块_始，如呋塞米每天20mg，氫氯噻嗪每天25mg，并逐漸增加劑量直至尿量增加，體重每天減輕0.5～1.0kg，利尿藥應(yīng)用的目的是控制體液潴留，一旦病情控制(肺部啰音消失、水腫消退、體重穩(wěn)定)，即可以最小有效劑量長期維持。

　　②可一日或隔日1次，甚至每周1～2次，1次半片。

　　③一般需無限期使用。在長期維持期間仍應(yīng)根據(jù)體液潴留情況隨時調(diào)整劑量，每日體重變化是最可靠的檢測指標(biāo)，同時應(yīng)適當(dāng)限制鈉鹽的攝入，中重度CHF者應(yīng)當(dāng)注意限制鹽的攝入。

　　3.制劑選擇

　　對于無癥狀患者(NYHAⅠ級)無需使用利尿藥。

　　有癥狀的Ⅱ、Ⅲ級患者可使用噻嗪類利尿藥。

　　對于癥狀嚴(yán)重的Ⅲ、Ⅳ級患者應(yīng)選用袢利尿藥。

　　對于腎功能不全的患者(Cr＞180μmol·L－1)噻嗪類效果不佳，改用雙倍劑量的袢利尿藥。

　　對于嚴(yán)重水腫的患者，可合并使用噻嗪類和袢利尿藥。

　　四、利尿藥與腎的那些事

　　臨床醫(yī)師被推薦的靜脈應(yīng)用袢利尿藥的負荷劑量及起始滴速通常是由病人的腎功能決定的：

　　呋塞米、布美他尼、托拉塞米的起始負荷劑量分別為40mg、1mg、20mg

　　最大負荷劑量分別為200mg、5mg、100mg

　　三者的起始滴速(mg·h－1)依賴于肌酐清除率：

　?。?5mL·min－1時，分別為20～40、1～2、10～20mg·h－1

　　當(dāng)25～75mL·min－1時，分別為10～20、0.5～1、5～10mg·h－1

　　當(dāng)＜75mL·min－1時，分別為10、0.5、5mg·h－1

　　五、這樣應(yīng)對利尿藥的不良反應(yīng)

　　1.電解質(zhì)丟失

　　利尿藥可引起低鈉、低鉀、低鎂血癥，誘發(fā)心律失常。出現(xiàn)低鈉血癥時應(yīng)區(qū)別缺鈉性低鈉血癥和稀釋性低鈉血癥，二者的治療原則不同。

　　缺鈉性低鈉血癥發(fā)生于大量利尿后，屬容量減少性低鈉血癥?；颊呖捎兄绷⑿缘脱獕海蛏俣戎馗?，應(yīng)該補充鈉鹽。

　　稀釋性低鈉血癥又稱難治性水腫，見于心力衰竭進行性惡化者，此時有水鈉潴留，而水潴留多于鈉潴留，故又稱高容量性低鈉血癥，患者尿少而比重低，治療應(yīng)嚴(yán)格限制入水量，并按利尿藥抵抗處理。

　　2.神經(jīng)－激素激活

　　利尿藥可激活內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌、RAS系統(tǒng)，故利尿藥應(yīng)該和ACEI和BB聯(lián)合應(yīng)用。

　　3.低血壓和氮質(zhì)血癥

　　過量應(yīng)用利尿藥可降低血壓，損傷腎功能，但低血壓和腎功能損害也可能是心力衰竭惡化的表現(xiàn)。在后一種情況下若減少利尿劑量可使病情加劇。

　　4.耳毒性

　　尤其多見于應(yīng)用大藥量袢利尿藥及和其他耳毒性的藥物(氨基糖苷類)聯(lián)用時。依他尼酸的耳毒性最大，托拉塞米的最小。與給藥的劑量相比，利尿藥的峰值濃度和耳毒性的關(guān)系更加密切，故應(yīng)該選擇連續(xù)靜脈給藥，而不是一次性大劑量推注。呋塞米的靜脈滴速＜4～6mg·min－1。

　　在心力衰竭患者利尿藥的應(yīng)用中，如何根據(jù)臨床試驗證據(jù)和臨床經(jīng)驗，合理的選擇利尿藥的劑型、劑量、使用方法，避免利尿藥的不良作用，達到臨床最大獲益，是臨床醫(yī)生需要考慮的細節(jié)問題。細節(jié)決定成敗，讓我們把利尿藥用得更好、更合理、更規(guī)范。

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