胸腺瘤的放射治療

　　胸腺瘤是成人縱隔常見腫瘤其發(fā)病率占縱隔腫瘤的10-20%，多發(fā)于前縱隔，男女發(fā)病率基本相同，通常在40－50歲最常見。

　　一、病理：

　　1.大體分型：

　　良性胸腺瘤（非浸潤型胸腺瘤）：胸腺瘤包膜完整與周圍組織邊界清楚稱為良性胸腺瘤。

　　惡性胸腺瘤（浸潤型胸腺瘤）：胸腺瘤包膜不完整或無包膜，呈浸潤性生長，侵犯包膜或包膜外周圍脂肪組織和器官組織。

　　2.組織學(xué)分型：

　　1999年WHO對胸腺瘤的組織學(xué)分型：

　　A型胸腺瘤：即髓質(zhì)型或梭型細(xì)胞胸腺瘤。

　　AB型胸腺瘤：即混合型胸腺瘤。

　　B型胸腺瘤：被分為3個亞型；

　　B1型胸腺瘤：即富含淋巴細(xì)胞的胸腺瘤、淋巴細(xì)胞型胸腺瘤、皮質(zhì)為主型胸腺瘤或類器官胸腺瘤；

　　B2型胸腺瘤：即皮質(zhì)型胸腺瘤；

　　B3型胸腺瘤：即上皮型、非典型、類鱗狀上皮胸腺瘤或分化好的胸腺癌。

　　C型胸腺瘤：即胸腺癌，組織學(xué)上此型較其他類型的胸腺瘤更具有惡性特征。

　　A型和AB型為良性，B型和C型為惡性。

　　胸腺瘤WHO分類與Muller—Hermelink分類的關(guān)系

　　WHO分類Muller-ttermelink分類

　　A型胸腺瘤髓質(zhì)型胸腺瘤

　　AB型胸腺瘤混合型胸腺瘤

　　B1型胸腺瘤皮質(zhì)為主型胸腺瘤

　　B2型胸腺瘤皮質(zhì)型胸腺瘤

　　B3型胸腺瘤分化好的胸腺癌

　　C型胸腺瘤惡性胸腺癌

　　二、臨床分期(1985年Verley建議分期)

　　期別依椐

　?、衿诎ね暾o浸潤，完整切除。

　?、馻與周圍無粘連。

　　Ⅰb與縱隔結(jié)構(gòu)有纖維粘連。

　　Ⅱ期局部浸潤即包膜周圍生長至縱隔脂肪組織或鄰近胸膜或心包

　?、騛完整切除

　　Ⅱb不完整切除伴局部腫瘤殘存。

　　Ⅲ期大量浸潤性腫瘤

　?、骯浸潤性生長至周圍組織或/和胸內(nèi)種植（心包、胸膜）。

　?、骲淋巴或血行轉(zhuǎn)移。

　　三、治療原則

　?。?）外科手術(shù)是胸腺瘤治療的首選方法，盡可能完整切除或盡可能多的切除腫瘤。

　?。?）浸潤型胸腺瘤術(shù)后（即使已行完整根治性切除的I期病例）均需行根治性放療。

　　（3）對I期非浸潤型胸腺瘤完整切除術(shù)后不需常規(guī)術(shù)后放療，應(yīng)定期復(fù)查，一旦發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，爭取二次手術(shù)后再行根治性放療。

　?。?）對晚期胸腺瘤(Ⅲ、Ⅳ期)，只要患者情況允許，應(yīng)積極給予放療或/和化療。

　　四、放療適應(yīng)癥：

　　a、浸潤生長的胸腺瘤術(shù)后；

　　b、胸腺瘤未能完整切除的患者、僅行活檢切除的患者及晚期患者；

　　c、部分胸腺瘤的術(shù)前放療；

　　d、復(fù)發(fā)性胸腺瘤的治療。

　　胸腺瘤臨床病理學(xué)與分子病理學(xué)研究進(jìn)展

　　胸腺瘤是來源于胸腺上皮細(xì)胞的前縱隔常見腫瘤，其鏡下表現(xiàn)多樣，2015版WHO分類將其分成5個形態(tài)學(xué)亞型。胸腺瘤生物學(xué)行為普遍良好，大部分患者存活期可達(dá)10年以上，但也有少部分患者經(jīng)多學(xué)科綜合治療后預(yù)后仍較差，數(shù)月內(nèi)便復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。胸腺瘤病因尚不明確，可能與基因易感性、病毒感染等多因素相關(guān)。因此胸腺瘤的病理診斷、治療、預(yù)后也逐漸成為近年研究的熱點。

　　一、病因?qū)W

　　胸腺瘤可伴隨某些遺傳性腫瘤綜合征如多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病Ⅰ型或Lynch綜合征發(fā)生，2015年WHO分類提示胸腺瘤的病因可能與基因易感性相關(guān)。Coppede等研究顯示，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3B（DNMT3B）的基因多態(tài)性可影響患胸腺瘤的風(fēng)險，具有-579T等位基因的人群風(fēng)險更高。DNMT38是一種DNA甲基化催化酶，當(dāng)-579位點為堿基T時其表達(dá)水平增高，從而使腫瘤抑制基因過甲基化而功能失活，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。除基因易感性外，不少學(xué)者探討了病毒因素的影響。McGuire等發(fā)現(xiàn)部分胸腺瘤含有EB病毒基因，但3組樣本量更大的研究均未從胸腺瘤病例中檢測出EB病毒基因。曾有個案報道顯示人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染后可誘發(fā)胸腺瘤。近年來有新的證據(jù)支持胸腺瘤與病毒相關(guān)，Cufi等利用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）的方法，發(fā)現(xiàn)伴有重癥肌無力的胸腺瘤患者中IFN-I表達(dá)增高，以及用以識別病毒遺傳物質(zhì)dsRNA的TLR3信號通路表達(dá)存在異常，這些結(jié)果均提示病毒感染可能與胸腺瘤的發(fā)病有關(guān)。此外，該研究還顯示抑癌基因p53表達(dá)下調(diào)，研究者推測可能與dsRNA調(diào)控有關(guān)，并因此導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。但在進(jìn)一步的研究中，所有胸腺瘤病例（共17例）均未檢測出EB病毒及HPV的DNA，推測也許與其他病毒感染相關(guān)。新近有研究首次探討了多瘤病毒7（HPyV7）與胸腺瘤的關(guān)系。HPyV7是2010年發(fā)現(xiàn)的具有環(huán)狀雙鏈DNA的病毒，整體人群中HPyV7的血清學(xué)感染比例為35％。Rennspiess等發(fā)現(xiàn)62％的胸腺瘤病例熒光原位雜交顯示HPyV7陽性，與之相比僅40％的胸腺增生病例HPyV7陽性。

　　二、分子發(fā)病機(jī)制

　　1.基因突變：近年研究顯示，胸腺瘤中突變比例較高的基因包括GTF2I與BCL6corepressor（BCOR），分別常見于A型、AB型及B3型胸腺瘤。GTF2I是轉(zhuǎn)錄因子Ⅱ-Ⅰ（TFⅡ-Ⅰ）對應(yīng)的編碼基因，TFⅡ-Ⅰ可通過調(diào)節(jié)不同功能的基因表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖、協(xié)助DNA修復(fù)等，即同時具有促癌與抑癌作用。一組大樣本研究顯示，約50％的胸腺瘤病例存在GTF2I突變，主要集中于A型及AB型胸腺瘤，且與良好預(yù)后有關(guān)。該基因突變類型非常一致，均為第7號染色體上c.74146970T＞A的點突變，屬功能性突變，可使相應(yīng)蛋白TFⅡ-Ⅰ表達(dá)增高。胸腺瘤TFⅡ-Ⅰ表達(dá)增高對其下游分子表達(dá)的影響尚不明確，因此尚無法解釋GTF2I突變常見于A型及AB型。BCOR是一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，正常情況下通過調(diào)控不同基因的轉(zhuǎn)錄參與早期胚胎發(fā)育、造血過程以及生發(fā)中心的形成。多組研究提示BCOR突變與急性髓系白血病的發(fā)病有關(guān)，但新近研究顯示，B3型胸腺瘤中BCOR突變比例較高（4/7），推測BCOR突變可能與高侵襲性胸腺瘤的發(fā)病相關(guān)，其他分型中BCOR的突變情況未檢索到報道。

　　2.基因拷貝數(shù)變化：34％的胸腺瘤存在FOXC1基因缺失（拷貝數(shù)減少）。FOXC1是參與胸腺、乳腺及眼等器官發(fā)育的轉(zhuǎn)錄因子，體外實驗顯示FOXC1可抑制細(xì)胞的生長及運動。Petrini等研究顯示，F(xiàn)OXC1基因缺失的胸腺瘤病例預(yù)后較差，并推測FOXC1表達(dá)減少還可能與基因過甲基化相關(guān)。

　　3.基因過甲基化：23％～29％的胸腺瘤發(fā)現(xiàn)O-6甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）基因過甲基化，并具有更高的腫瘤侵襲性。MGMT是一種重要的DNA修復(fù)酶，可防止烷化劑等致癌物誘導(dǎo)基因突變。MGMT基因過甲基化失活可使相關(guān)DNA修復(fù)能力減弱，導(dǎo)致基因突變累積，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

　　4.微小RNA（miRNA）水平的變化：miRNA是一類長度為22個堿基對的雙鏈小RNA分子，可降解目標(biāo)mRNA或影響其翻譯，起調(diào)節(jié)基因表達(dá)作用。近年來多數(shù)研究提示該類分子具有抑癌或促癌功能，對腫瘤的發(fā)生起重要作用。新近Ganci等對比了正常胸腺、胸腺瘤及胸腺癌中多種miRNA的表達(dá)譜，提示部分miRNA水平改變與胸腺瘤發(fā)病有關(guān)。

　　三、病理分型及進(jìn)展

　　2004版WHO胸腺瘤分類是多年來用于診斷胸腺瘤的標(biāo)準(zhǔn)，先前有研究評估該分類的臨床意義，但均受限于樣本量不足。2015年InternationalThymicMalignancyInterestGroup（ITMIG）收集了全球多中心共4221例胸腺瘤病例進(jìn)行臨床病理研究，結(jié)果顯示2004版WHO胸腺瘤分類的單因素分析與預(yù)后有關(guān)，預(yù)后由好至差分別為A/AB、B1、B2/B3型，其中A型與AB型、B2型與B3型間預(yù)后無差別，提示該分類具有一定的預(yù)后意義，但仍存在不少缺陷，包括可重復(fù)性較差，不同診斷結(jié)果對預(yù)后評估差異較大。新近2015年WHO胸腺瘤分類已出版，新分類仍保留了原5種胸腺瘤類型，但增加了不典型A型胸腺瘤及B3型胸腺瘤變型，強(qiáng)調(diào)了各型中可區(qū)別于其他類型的關(guān)鍵形態(tài)學(xué)特征，豐富了免疫組織化學(xué)標(biāo)志物的應(yīng)用及鑒別診斷內(nèi)容。

　　1.A型胸腺瘤：關(guān)鍵形態(tài)學(xué)特征：豐富而形態(tài)溫和的梭形和卵圓形（偶爾多角形）上皮細(xì)胞；腫瘤組織中未成熟T細(xì)胞稀少或缺乏。鑒別診斷包括AB型、B3型胸腺瘤、胸腺鱗狀細(xì)胞癌（TSCC）以及梭形細(xì)胞腫瘤如孤立性纖維性腫瘤和滑膜肉瘤等。當(dāng)腫瘤中出現(xiàn)不可計數(shù)的未成熟T細(xì)胞區(qū)域或＞10％的腫瘤區(qū)域具有中等數(shù)量TdT陽性T細(xì)胞浸潤時，應(yīng)診斷為AB型胸腺瘤。B3型與A型胸腺瘤鑒別的最重要形態(tài)學(xué)特征是顯著的血管周圍間隙（B3型特征），局灶存在的腺體、菊形團(tuán)或血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)（A型特征）。孤立性纖維性腫瘤與滑膜肉瘤等可利用p63、CD34、STAT6、CD56和TLE1等免疫組織化學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行鑒別。不典型A型胸腺瘤變型指可表現(xiàn)出一定程度異型性的A型胸腺瘤，如細(xì)胞豐富、核分裂象增加（≥4/10HPF）及出現(xiàn)局灶壞死，其預(yù)后意義尚不明確。2015年Green等對121例A/AB型胸腺瘤的研究結(jié)果顯示，壞死與高侵襲性相關(guān)，而核異型及核分裂象與腫瘤侵襲性無關(guān)。

　　2.AB型胸腺瘤：其形態(tài)學(xué)特征為淋巴細(xì)胞稀少的A樣區(qū)域及富于淋巴細(xì)胞的B樣區(qū)域交錯排列；上皮細(xì)胞形態(tài)溫和，呈梭形或卵圓形（偶爾多角形）；灶性或彌漫分布大量未成熟T細(xì)胞。鑒別診斷包括A型、B1型和微結(jié)節(jié)型胸腺瘤。B1型類似正常胸腺，具有高度器官化、TdT陽性的皮質(zhì)區(qū)及常含有胸腺小體的髓質(zhì)結(jié)構(gòu)，上皮細(xì)胞網(wǎng)纖細(xì)且CD20陰性。微結(jié)節(jié)型含有大量CD20陽性B細(xì)胞，上皮細(xì)胞排列成結(jié)節(jié)樣，淋巴細(xì)胞分布于結(jié)節(jié)外非上皮細(xì)胞的間質(zhì)中。

　　3.B1型胸腺瘤：其關(guān)鍵形態(tài)學(xué)特征為類似于未退化的正常胸腺皮質(zhì)；總是存在髓質(zhì)分化區(qū)。鑒別診斷包括AB型和B2型胸腺瘤，胸腺增生及T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（T-LBL）。B2型上皮細(xì)胞較B1型豐富且成簇出現(xiàn)，少見髓質(zhì)分化區(qū)，但血管周圍間隙（PVS）常見。與胸腺增生相比，B1型的小葉更大、纖維包膜更厚，具有纖維間隔，皮質(zhì)區(qū)占優(yōu)勢，髓質(zhì)中極少或沒有胸腺小體，上皮細(xì)胞AIRE陽性。T-LBL中皮髓質(zhì)結(jié)構(gòu)消失，常有幼稚淋巴細(xì)胞浸潤間隔和縱隔脂肪，T細(xì)胞受體基因重排常為單克隆性。

　　4.B2型胸腺瘤：其關(guān)鍵形態(tài)學(xué)特征為多角形上皮細(xì)胞成簇出現(xiàn)（≥3個細(xì)胞）；大量未成熟T細(xì)胞混雜其中。鑒別診斷包括B1型和B3型胸腺瘤，TSCC及T-LBL。B3型胸腺瘤上皮細(xì)胞實性成片，未成熟T細(xì)胞稀少，但偶爾可見形態(tài)介于B2型和B3型間的交界性病例，早前提出的PVS與細(xì)胞核大小不能作為鑒別特征。少數(shù)B2型胸腺瘤伴有間變特征時需與TSCC鑒別，但分葉狀結(jié)構(gòu)、TdT陽性T細(xì)胞、PVS以及缺乏CD5/CD117陽性表達(dá)可與之鑒別。

　　5.B3型胸腺瘤：其關(guān)鍵形態(tài)學(xué)特征為多角形上皮細(xì)胞為主，呈實性片狀生長，HE染色低倍下呈現(xiàn)為紅色區(qū)域；混有稀少未成熟T細(xì)胞。鑒別診斷包括B2型胸腺瘤及TSCC。后者缺乏分葉狀結(jié)構(gòu)，呈浸潤性生長，明顯促纖維組織增生，缺乏PVS、TdT陽性T細(xì)胞、更明顯的核異型以及常見細(xì)胞間橋，約80％的病例表達(dá)CD5及CD117。B3型胸腺瘤變型：上皮細(xì)胞可灶性呈梭形，或伴有間變特征，這些特殊的病例仍具有B3型胸腺瘤的典型特征（TdT陽性T細(xì)胞，PVS，分葉狀結(jié)構(gòu)，缺乏CD5/CD117表達(dá)以及常缺乏促纖維組織增生）。部分病例形態(tài)類似B3型胸腺瘤，缺乏TSCC的典型特征（核異型以及細(xì)胞間橋），但表達(dá)CD5和/或CD117，缺乏TdT陽性T細(xì)胞，該類病例在ITMIG的文獻(xiàn)中建議暫時命名為“界于B3/TSCC之間的交界性胸腺上皮腫瘤”，當(dāng)該類病例具有明顯核異型時，應(yīng)診斷為“具有器官樣特征的TSCC”。

　　6.胸腺瘤免疫組織化學(xué)標(biāo)志物的應(yīng)用：2015版WHO胸腺瘤分類中增添了部分標(biāo)志物的表達(dá)情況，歸納如下：PAX-8、FOXN1、CD205、p63在各型胸腺瘤中均有表達(dá)，可用于鑒別其他前縱隔腫瘤；胸腺皮質(zhì)和髓質(zhì)分化標(biāo)志物（CD40、claudin4、AIRE、HLAcalssⅡ、thymoproteasome）常見于AB型、B1型、B2型中表達(dá)；除AB型外，胸腺終末上皮分化標(biāo)志物（inｖolucrin、CK10）在其余各型中均有表達(dá)；GLUT1、MUC1在TSCC中的陽性比例較B3型高。

　　7.其他具有鑒別診斷意義免疫標(biāo)志物的研究進(jìn)展：近年研究顯示，蛋白酶β5t亞單位（β5t）、desmoglein3（DSG3）、Notch1胞內(nèi)段蛋白（N1ICD）在胸腺瘤的鑒別診斷中具有一定價值。β5t是一種僅存于胸腺的蛋白酶體亞單位，研究顯示β5t在所有胸腺癌（31例）及非胸腺腫瘤病例中均為陰性，而在胸腺瘤中陽性率為74％，可用于鑒別胸腺瘤與其他縱隔腫瘤。糖蛋白DSG-3是橋粒中的重要成分，常在肺鱗癌中表達(dá)，研究顯示83％的胸腺癌可見DSG-3表達(dá)，與之相比胸腺瘤中僅13％為陽性，因此DSG-3可用于鑒別胸腺瘤與胸腺癌。富含淋巴細(xì)胞的胸腺瘤與T-LBL一般使用角蛋白染色進(jìn)行鑒別，胸腺瘤可見角蛋白陽性的胸腺上皮細(xì)胞混雜于未成熟的淋巴樣細(xì)胞中，但穿刺活檢中因可能含有大量淋巴細(xì)胞而上皮細(xì)胞較少，鑒別診斷困難，研究提示表達(dá)于淋巴細(xì)胞上的N1ICD可用于協(xié)助診斷該類病例。Ｊegalian等研究顯示胸腺瘤中N1ICD表達(dá)均為1＋，而T-LBL病例則為2＋～4＋，提示N1ICD具有良好的鑒別意義。有學(xué)者探討了常用標(biāo)志物Ki-67在協(xié)助胸腺瘤分型中的實用性，指出Ki-67陽性指數(shù)＜2％的病例更傾向于A型胸腺瘤，介于5.1％～13.5％之間傾向于B3型胸腺瘤，＞13.5％則傾向于胸腺癌，結(jié)合Ki-67陽性指數(shù)對胸腺瘤的分型有助于提高診斷的可重復(fù)性。

　　四、治療

　　1.病理分期對治療的影響：目前病理分期主要采用Masaoｋa-Koga系統(tǒng)，對臨床處理有較大的指導(dǎo)意義。2011年ITMIG對該分期進(jìn)行了更新與補(bǔ)充，強(qiáng)調(diào)Ⅱ/Ⅲ期的診斷需要有鏡下侵襲灶作依據(jù)，不能僅憑外科醫(yī)師的肉眼觀察。手術(shù)切除是胸腺瘤的首選治療方式。對于Ⅱ～Ⅳ期或鏡下存在手術(shù)殘留的胸腺瘤，應(yīng)進(jìn)行術(shù)后放療。對于肉眼下存在手術(shù)殘留（或無法進(jìn)行手術(shù)切除）的患者，應(yīng)在放療基礎(chǔ)上酌情進(jìn)行化療。胸腺瘤的化療首選方案為順鉑、阿霉素、環(huán)磷酰胺（CAP）。最新NCCN指南表明，不同WHO病理分型對胸腺瘤治療的選擇無影響，但不同腫瘤分期、胸腺瘤與胸腺癌間的治療差異較大。

　　2.靶向治療進(jìn)展：研究者已對胸腺瘤進(jìn)行了不少藥物臨床試驗，藥物靶點包括EGFR、IGF-1R、VEGFR、組蛋白去乙?；傅取Ｆ渲幸訧GF-1R為靶點的ciｘutumumab在針對復(fù)發(fā)性胸腺瘤患者進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，14％（5/37）的患者達(dá)到部分緩解。其余藥物臨床試驗效果不佳，僅個別病例出現(xiàn)療效。新近研究提示PD-L1有望成為胸腺瘤新的治療靶點。程序性死亡受體1（PD-1）及其配體PD-L1是CD28/B7超家族成員，廣泛表達(dá)于各種組織，根據(jù)機(jī)體內(nèi)炎性改變程度、免疫狀態(tài)和遺傳背景不同而激活或抑制，可參與T細(xì)胞的中樞及外周免疫耐受。在腫瘤中，PD-1/PD-L1通路與腫瘤細(xì)胞免疫監(jiān)控有關(guān)。當(dāng)表達(dá)于腫瘤特異性T細(xì)胞的PD-1與表達(dá)于腫瘤細(xì)胞的PD-L1結(jié)合時，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，因此腫瘤細(xì)胞PD-L1過表達(dá)有利于腫瘤進(jìn)展。研究顯示，PD-L1在多種腫瘤中出現(xiàn)過表達(dá)，相關(guān)抑制劑臨床試驗效果良好。

　　綜上所述，胸腺瘤是一類主要呈惰性生長的縱隔腫瘤，小部分病例預(yù)后差，值得引起重視。胸腺瘤WHO分類的更新改善了診斷重復(fù)性差的情況，但仍需研究資料驗證其臨床意義。胸腺瘤的分子研究以及相關(guān)靶向治療的臨床試驗正在火熱開展中，必將促進(jìn)對胸腺瘤分子病理學(xué)特征的深入理解以及治療和預(yù)后預(yù)測的進(jìn)步。

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