胸腺瘤伴重癥肌無力，如何麻醉？

　　重癥肌無力是一種神經(jīng)興奮傳遞功能障礙，合并骨骼肌無力的慢性病。對于此病患者，麻醉醫(yī)生術(shù)前應對病情有充分了解，了解肌肉軟弱的程度以及對新斯的明的反應，以便掌握術(shù)中用藥量。

　　患者，女，66歲。因右眼瞼下垂3個月，心累氣緊3天入院。術(shù)前診斷：胸腺瘤伴重癥肌無力。既往自述身體健康。查體：神智清楚，合作。T36.5℃，P78次/分，R20次/分，BP170/100mmHg。右眼瞼下垂，雙肺未聞及異常，心率78次/分，心律齊，心前區(qū)及各瓣膜區(qū)未聞及雜音；腹平軟，肝脾未及，雙下肢不水腫，骨骼肌肌張力正常，病理征陰性。

　　輔查：CT示前縱隔軟組織占位灶，多系胸腺腫瘤。術(shù)前檢查：ECG示正常心電圖，心率78次/分，血型O型，Hb141g/L，PT14.3秒。肝腎功能正常，電解質(zhì)正常。血糖6.2mmol/L。肺功能基本正常。

　　術(shù)前30min肌注阿托品0.5mg?；颊哌M入手術(shù)室。入室時患者大致正常，P85次/分，R20次/分，BP170/100mmHg，氧飽和度99%。口腔及呼吸道分泌物少。心肺聽診未聞及異常。給予咪達唑侖3mg，芬太尼0.1mg，依托咪酯18mg，順式阿曲庫銨14mg誘導病人。病人仰臥位給氧去氮3min，氣管插管（ID7.0軟管），插管順利。靜吸復合麻醉維持麻醉。機控呼吸，患者改右側(cè)臥位，開始手術(shù)。

　　麻醉誘導后血壓降至110/70mmHg，手術(shù)期間氧飽和度維持于98%～100%，心率60～80次/分。術(shù)中失血200ml，術(shù)中血容量不足，血壓降至80/52mmHg，經(jīng)采取輸血補液等處理措施后BP維持在110/75mmHg左右，心率80次/分左右，氧飽和度100%，生命體征較平穩(wěn)。手術(shù)過程中未追加肌松藥，加吸入麻醉藥維持至術(shù)畢。手術(shù)時間3小時余。

　　術(shù)畢吸引呼吸道分泌物后，給予肌松藥拮抗藥（新斯的明2mg＋阿托品1mg復合液）。患者有自主呼吸，但是潮氣量小頻率高，觀察5min后再次給予拮抗藥（新斯的明1mg＋阿托品0.5mg），患者肌力基本恢復，拔出氣管導管，患者血壓心率平穩(wěn)，氧飽和度96%，送入蘇醒室觀察。術(shù)后第二天進行術(shù)后麻醉回訪，患者無麻醉并發(fā)癥，無不良反應，待痊愈后出院。

　　2、討論

　　重癥肌無力是一種神經(jīng)興奮傳遞功能障礙，合并骨骼肌無力的慢性病。目前較為明確是神經(jīng)接頭突觸前神經(jīng)末梢處發(fā)生功能和形態(tài)異常。多數(shù)研究者認為重癥肌無力是一種自身免疫病，以胸腺為主的免疫反應異?？赡苁羌o力的重要原因。臨床癥狀主要為上瞼下垂、斜視等。當全身肌肉受累時，變現(xiàn)為四肢無力、呼吸不暢。橫紋肌極易疲勞，晨輕暮重。

　　對于此病患者，麻醉醫(yī)生術(shù)前應對病情有充分了解，了解肌肉軟弱的程度以及對新斯的明的反應，以便掌握術(shù)中用藥量。麻醉前用藥以劑量小、能鎮(zhèn)靜、又不抑制呼吸為原則。病情較輕者可用適量苯巴比妥、哌替啶或地西泮；病情重者鎮(zhèn)靜藥宜減量或不用。為抑制呼吸道分泌物及預防抗膽堿酯酶藥副作用，應常規(guī)用阿托品。麻醉的關(guān)鍵在于防治呼吸危象。

　　麻醉方式以對機體影響小、副作用小的局麻或椎管內(nèi)麻醉為妥。胸腺手術(shù)以全麻為妥。應盡量采用清醒氣管內(nèi)插管；或在小劑量鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥配合表面麻醉下完成插管。琥珀膽堿為本癥唯一可安全采用的肌松藥，但仍可能因脫敏感阻滯而出現(xiàn)延遲性呼吸抑制副作用。重癥肌無力的病人對非除極肌松藥呈高敏性，只需要通常計量的1/5～1/4。吸入麻醉藥的神經(jīng)肌接頭阻滯強度依次為異氟烷+安氟烷+氟烷+氧化亞氮，可加重肌無力的程度。麻醉性鎮(zhèn)痛藥都有呼吸抑制副作用，應慎用。

　　抗生素均有神經(jīng)肌接頭阻滯作用，應避用。降壓藥六甲胺、單胺氧化酶抑制劑等均增強非去極化肌松藥，應慎用。利尿藥促使血鉀降低，可加重肌無力。綜上所述，MG是一種獲得性自身免疫性疾病，患者平時活動量少，心血管儲備功能一般較差，對麻醉耐受性差，尤以麻醉術(shù)后容易發(fā)生呼吸衰竭，所以麻醉管理中尤應注意。麻醉前準確估計病情，做好充分準備，使病人處于最佳狀態(tài)，降低手術(shù)和麻醉的危險性，針對容易發(fā)生呼吸衰竭的原因采取相應措施，盡量減少麻醉手術(shù)刺激致肌無力危象，避免乙酰膽堿酯酶藥過量致膽堿能危象，注意麻醉藥物的殘余作用等。

　　此例病人于誘導是給予非除極化肌松藥14mg，基本接近于其他未患重癥肌無力的患者，并未使用通常計量的1/5～1/4，患者蘇醒時間較一般病人晚5min～10min，但是對新斯的明敏感度尚可，在手術(shù)結(jié)束時，拔除氣管導管后送入蘇醒室觀察，半小時后肌力恢復，送回病房。此病例說明對新斯的明敏感度尚可的患者，可以酌情使用非除極化肌松藥進行麻醉誘導，做好麻醉前充分的準備，可以進行常規(guī)麻醉，但是一定要嚴密觀察術(shù)中以及術(shù)后的肌力恢復情況。

　　胸腺瘤的外科診治進展

　　胸腺瘤屬胸外科常見疾病，目前在各家醫(yī)院廣泛開展診治工作。談及胸腺瘤各型各期的準確定性及治療方案，國內(nèi)外各家醫(yī)院及研究所提出的論點差異較大。

　　直至今日，國際醫(yī)師協(xié)會尚未能制訂出統(tǒng)一的治療方案。本文將近年來胸腺瘤的診療現(xiàn)狀及其新進展進行綜述，供大家參閱。

　　準確概念

　　胸腺瘤并非胸腺腫瘤，僅指來源于胸腺上皮的腫瘤。起源于胸腺淋巴細胞可以生成霍奇金淋巴瘤，起源于胸腺內(nèi)分泌細胞可以生成胸腺類癌、小細胞癌，其他少見類型如脂肪瘤、胸腺囊腫、生殖細胞來源腫瘤等。

　　臨床上90%的胸腺腫瘤都是胸腺瘤，但不能把兩者概念混為一談。胸腺瘤生長緩慢，被稱之為「惰性腫瘤」。因I、II期胸腺瘤切除后復發(fā)率低，既往有「良性胸腺瘤」說法，目前認為胸腺瘤系潛在惡性腫瘤，應注意監(jiān)視。

　　流行病學

　　在中國，胸腺瘤的年發(fā)病率約為0.15%-0.17%，占全部惡性腫瘤的0.2%-1.5%，可能與EB病毒感染、電離輻射及遺傳基因有關(guān)。

　　據(jù)美國國家癌癥研究所（NCI）統(tǒng)計顯示男女發(fā)病比例基本相當，高發(fā)年齡位于40-60歲，年齡越小，腫瘤惡性程度越高。在胸外科，胸腺瘤卻是最為常見的前縱隔腫瘤，占47%-50%，在所有縱隔腫瘤中占20%，其中10%異位于頸部或中后縱隔。

　　臨床表現(xiàn)

　　30%-50%胸腺瘤患者無不適，此類人群多在體檢或治療其他疾病時發(fā)現(xiàn)，大部分病人腫瘤屬包膜完整、體積較小的Masaoka分期I-II期。當胸腺瘤增大時會對周圍臟器產(chǎn)生壓迫，患者產(chǎn)生胸痛、胸悶、咳嗽等癥狀。

　　當腫瘤侵犯上腔靜脈、喉返神經(jīng)、膈神經(jīng)、食道、心包等重要結(jié)構(gòu)時會出現(xiàn)顏面水腫、眼瞼下垂、聲音嘶啞、吞咽困難、心包壓塞等惡劣并發(fā)癥。

　　約30%胸腺瘤患者會出現(xiàn)副瘤綜合征，其中重癥肌無力（MG）最多見，報道顯示10%-50%，且多見于B2型胸腺瘤，其余包括：單純紅細胞再生障礙性貧血（PRCA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、甲狀腺炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、低丙種球蛋白血癥、多肌炎、腎病綜合征、Sjogren綜合征等。

　　胸腺是內(nèi)分泌器官，也是淋巴器官，是T淋巴細胞成熟的場所，參與自身免疫過程，可能是胸腺瘤并發(fā)副瘤綜合征的原因，具體機制至今尚未能完全闡明。

　　診斷及鑒別診斷

　　胸腺瘤診斷主要依靠胸部CT?？v隔云集氣管、食管、心臟及大血管，由于上述臟器的遮擋，胸片僅能發(fā)現(xiàn)體積大的胸腺瘤，表現(xiàn)為縱隔增寬，單純依賴胸片易漏診。

　　胸部增強CT為診斷胸腺瘤最實用的影像學方法，不僅能發(fā)現(xiàn)體積較小的胸腺瘤，辨別位置，且能很好地了解胸腺瘤的包膜是否完整，腫瘤對周圍臟器的浸潤情況，初步判斷良惡性，并指導外科醫(yī)師制訂手術(shù)方案，提示術(shù)中需注意避免誤傷的結(jié)構(gòu)。

　　非侵襲性胸腺瘤表現(xiàn)為圓形或類圓形實質(zhì)性腫塊，包膜完整，邊界清晰，與周圍結(jié)構(gòu)間存在低密度結(jié)構(gòu)，易完整切除。侵襲性胸腺瘤形態(tài)不規(guī)則，呈分葉狀沿周圍臟器間隙浸潤性生長，常有囊變壞死，偶見鈣化。

　　MRI相對于CT無明顯優(yōu)勢。氟-18-脫氧葡萄糖（FDG）正電子發(fā)射成像可以根據(jù)FDG攝取程度確定腫瘤的惡性程度并發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移。副瘤綜合征提示胸腺瘤可能，一些微小胸腺瘤也因此被篩選出來。

　　胸腺瘤確診需病理，細針穿刺活檢（fine-needleaspiration，F(xiàn)NA）腫瘤由于標本少、診斷率低，已基本棄用，介入粗針活檢或經(jīng)縱隔鏡或胸腔鏡活檢腫瘤是當前主流手段，相關(guān)報道確診率達60%-100%，偶有通過奧曲肽掃描（octreotidescanning）確診報道，但未能推廣。

　　需要強調(diào)的是，活檢術(shù)僅適用于一些晚期胸腺瘤已有遠處轉(zhuǎn)移或瘤體包繞大血管、氣管已失去切除機會（隨著手術(shù)技能的提高，胸腺瘤切除率逐漸提高，活檢術(shù)呈下降趨勢。

　　需要與胸腺瘤鑒別的是淋巴瘤、巨淋巴結(jié)增生癥（castle-man’sdisease）、畸胎瘤、胸廓內(nèi)甲狀腺腫、縱隔型肺癌等。淋巴瘤、巨淋巴結(jié)增生癥起源于淋巴結(jié)，可以位于其他縱隔分區(qū)或肺門。

　　CT顯示淋巴瘤密度均勻，增強描述顯示輕度強化，包繞血管生長，形如「半月」征，但不易壓迫血管，區(qū)別于侵襲性胸腺瘤？胸廓內(nèi)甲狀腺腫患者?？稍陬i部捫及腫大甲狀腺，CT見腫塊上極與頸部甲狀腺相連，密度不均，部分伴鈣化?？v隔型肺癌往往偏一側(cè)縱隔胸膜，形狀不規(guī)則，雖與縱隔關(guān)系密切，但起源于肺。

　　腫瘤分型與分期

　　WHO在1999年制訂胸腺瘤組織學分型，沿用至今A型胸腺瘤：髓質(zhì)型或梭形細胞胸腺瘤；B1型胸腺瘤：富含淋巴細胞胸腺瘤；B2型胸腺瘤：皮質(zhì)型胸腺瘤；B3型胸腺瘤：上皮塑或非典型或分化好的胸腺癌；AB型胸腺瘤：混合型胸腺瘤；C型胸腺瘤：胸腺癌。

　　胸腺瘤分期目前主流應用的是WHO在1999年制訂、2004年修訂的胸腺瘤分期（Masaoka分期）。手術(shù)范圍及是否完整切除腫瘤會影響患者術(shù)后生存率成為共識，早在1982年胸腺腫瘤研究組提出了GETT分期。Haniuda分類法主要側(cè)重于腫瘤與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系。

　　治療方法

　　一、手術(shù)切除

　　手術(shù)切除是胸腺瘤首選治療方法，特別是I、II、大部分III期腫瘤，手術(shù)死亡率0.7%-4.9%，平均2.5%。

　　胸腺瘤手術(shù)切除率較高，Kondo等報道1098例胸腺瘤I、II、III、IV期切除率分別為100%、100%、85%、42%。而完整切除與預后密切相關(guān)，Regnard等報道307例完整切除胸腺瘤10年生存率分別為80%、78%、75%、42%，15年生存率分別為78%、73%、30%、8%，相對于其他類型惡性腫瘤效果好。

　　相比于完整切除，III期和IV期胸腺瘤完整切除、次全切除及未手術(shù)者5年生存率下降至93%、64%、36%。Maggi等報道侵襲性胸腺瘤完整切除和次全切除5年及10年生存率分別為80%、59%和73%、44%。

　　微創(chuàng)手術(shù)。VATS（videoassistedthoracicsurgery）胸腺瘤切除術(shù)適用于胸腺瘤偏向于一側(cè)患者，目前已廣泛開展。微創(chuàng)手術(shù)突出優(yōu)勢為創(chuàng)傷小，術(shù)中出血少，術(shù)后疼痛輕，術(shù)后恢復快，基本達到開胸手術(shù)效果，缺點是完成直徑大或III、IV期腫瘤難度高。

　　雙側(cè)胸腔VATS手術(shù)有助于同期切除對側(cè)胸腺及脂肪組織。除了雙側(cè)胸腔入路手術(shù)，也有頸部-劍突下-胸腔鏡胸腺擴大切除術(shù)，過程復雜，但完整切除率得到了提高。

　　達芬奇外科機器人操作系統(tǒng)向外科醫(yī)師提供高清放大三維圖像，屬微創(chuàng)手術(shù)范疇。董國華等報道31例平均手術(shù)時間62min，術(shù)中平均出血54ml，術(shù)后住院5-19天，均順利出院，臨床效果確切？該術(shù)式缺點是機器人操作系統(tǒng)價格昂貴，學習周期長，難以普及。

　　胸骨正中切口人路胸腺瘤切除+縱隔脂肪擴大清掃術(shù)，主流學者認為該術(shù)式是胸腺瘤的標準術(shù)式，尤其針對于III、1V期腫瘤或伴MG等副瘤綜合征患者。該術(shù)式術(shù)野暴露好，手術(shù)范圍大，有利于切除受累器官，如心包切除、氣管切除、血管置換，同時完全清掃縱隔內(nèi)異位胸腺。

　　Arvind等[2°報道行上腔靜脈或頭臂靜脈修補或置換術(shù)術(shù)后易并發(fā)機械通氣、移植血栓、腎功能衰竭，但隨訪18-24個月所有患者均存活。

　　腫瘤復發(fā)的外科治療。胸腺瘤無論分期完整切除后均有復發(fā)可能，I、II、III、IV期分別為0.9%、4.1%、28.4%、34.3%。發(fā)現(xiàn)I期腫瘤復發(fā)平均約10年，II、III、IV期平均為3年，總體平均約5年。

　　Yano等報道術(shù)后復發(fā)時間為11.6-109.6個月，平均36.4個月。其中81%為局部復發(fā)，位于縱隔區(qū)，9%出現(xiàn)胸膜、肺、肝臟、骨等遠處轉(zhuǎn)移，11%兩者兼有。50%-67%復發(fā)患者仍有手術(shù)機會，特別是局部復發(fā)患者，首選再次手術(shù)切除，根據(jù)個體情況制訂手術(shù)方式，完整切除率45%-71%，平均62%。

　　再次手術(shù)完整切除后預后較理想，5年生存率與未復發(fā)患者相近，10年生存率達53%-72%，較未完整切除者明顯延長（90.9%對44.7%）。

　　二、放療和化療

　　既往大多數(shù)學者認為胸腺瘤對放療敏感，可以使患者獲益。近來則認為胸腺瘤完整切除術(shù)后輔助放療不能降低復發(fā)率，不改善無疾病進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。I期胸腺瘤不需放療已為大家共識。

　　一項592例Meta分析認為術(shù)后放療對完整切除的II期腫瘤無治療獲益，Utsumi等報道324例亦不推薦I、II期胸腺瘤術(shù)后放療。但Mornex等報道II期胸腺瘤術(shù)后放療使復發(fā)率由30%降至5%。

　　美國國家癌癥網(wǎng)指南推薦II期及以上患者術(shù)后放療，對于完全切除患者劑量推薦50-60Gy。不完全切除患者術(shù)后放療屬必須輔助治療，可以延長生存期已得到臨床驗證，受到廣泛認可，美國國家癌癥網(wǎng)指南推薦有該類人群放療劑量應大于60Gy，采用三維適形放療或調(diào)強放療。對于III、IVa期胸腺瘤實施術(shù)前放療可以使腫瘤縮小，從而獲得手術(shù)機會。

　　術(shù)前誘導化療可以提高手術(shù)切除率，相關(guān)報道術(shù)前使用ADOC方案（阿霉素+順鉑+長春新堿+環(huán)磷酰胺）誘導化療有效率62%-100%，完全切除率43%-69%，病理完全緩解率8%-31%。

　　Kim等報道使用CAP（環(huán)磷酰胺+阿霉素+順鉑）+強的松方案有效率77%，完全切除率76%，病理緩解率38%，中位生存時間超過5年。對于HI、IV期及進展期胸腺瘤，目前采用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療效果較佳，常用的方案有CAP、EP（依托泊苷+順鉑）等。

　　有報道CAP方案化療有效率50%，中位生存時間11.8個月；使用EP方案化療有效率56%，中位生存時間4.3年；使用AD0C方案有效率90%，中位生存時間15個月；使用PC（紫杉醇+卡鉑）方案化療有效率35%。胸腺瘤對化療相對敏感，各家報道差異較大，大規(guī)模前瞻性隨機臨床試驗不多，亟待發(fā)現(xiàn)最佳化療方案。

　　三、信號通路與靶向治療

　　胸腺瘤上皮腫瘤的信號通路及靶向藥物研究是近年來研究的熱點，相關(guān)基因有表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）、Kit、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、Kras、人表皮生長因子受體2（humanepidermalgrowthfactorreceptor，HER-2）等，雖然積極探索，但未能取得實質(zhì)性進展。

　　EGFR（HER1，ErbB1）基因位于人第7號染色體（7p11.2），是酪氨酸激酶受體（receptortyrosinekinases，RTKs）的一類，廣泛分布于各組織臟器。EGFR基因活化表達可以促進細胞增殖，影響細胞的運動、黏附，與腫瘤密切相關(guān)。

　　一項227例胸腺瘤與41例胸腺癌相關(guān)研究表明胸腺瘤EGFR免疫組化陽性率平均70%，胸腺癌為53%。Girard、Su？zuki、Ionescu等進一步研究發(fā)現(xiàn)EGFR表達或擴增強弱與腫瘤級別相關(guān)，可以通過此途徑確認腫瘤分化程度。

　　很少有報道大宗病例發(fā)現(xiàn)胸腺瘤EGFR突變，在一項158例胸腺瘤中僅發(fā)現(xiàn)3例突變，且與基因高表達無關(guān)。一項26例胸腺瘤患者使用EGFR抑制劑吉非替尼治療臨床試驗后部分緩解1人，穩(wěn)定15人，無完全緩解者。

　　Kit是一種具備TK活性的跨膜生長因子，在胃腸間質(zhì)瘤呈高表達，經(jīng)Kit抑制劑伊馬替尼及蘇尼替尼治療有效。一項研究發(fā)現(xiàn)291例胸腺瘤Kit免疫組化陽性率平均2%，97例胸腺癌陽性率高達79%，兩者間差異明顯。有關(guān)Kit突變率研究結(jié)果令人沮喪，70例胸腺瘤顯示突變率僅7%。一項研究顯示使用伊馬替尼治療B3型胸腺瘤7例，穩(wěn)定2例，進展5例。

　　綜上所述，胸腺瘤患者通過積極合理的綜合治療還是能取得不錯的治療效果。在今后的基礎(chǔ)與臨床工作中需要進一步關(guān)注：

　?。?）對不能手術(shù)治療的患者實施術(shù)前誘導放化療再手術(shù)。

　?。?）不斷改良并推廣微創(chuàng)手術(shù)切除腫瘤并清掃縱隔區(qū)脂肪組織。

　?。?）探討胸腺瘤產(chǎn)生副瘤綜合征的分子機制。

　?。?）尋求各期腫瘤最為合理的治療模式。

　?。?）從基因?qū)用骊U明胸腺瘤的發(fā)生機制，明確信號通路并研制出相應的靶向治療藥物。

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