非囊性纖維化性支氣管擴(kuò)張癥（簡(jiǎn)稱支擴(kuò)），患病率日漸增高。

　　無(wú)論是慢性期還是急性加重期，抗生素的治療必不可少?？垢腥局委熜枰槍?duì)特定病原體，做到有的放矢。

　　抗感染治療指征

　　多種因素決定了支擴(kuò)患者初始抗生素治療的時(shí)機(jī)。其中最重要的為患者咳嗽的嚴(yán)重程度和頻率、痰量和痰的性狀、是否出現(xiàn)咯血和急性加重的嚴(yán)重程度和頻率。

　　若患者檢測(cè)到銅綠假單胞菌或非結(jié)核分支桿菌感染時(shí)，醫(yī)生應(yīng)該開(kāi)始抗感染治療。

　　抗生素既可作為慢性期治療的一部分，也可僅用于急性期治療。也有少量文獻(xiàn)報(bào)道，在首次檢測(cè)出銅綠假單胞菌或 MRSA 時(shí)，即開(kāi)始抗生素治療以清除上述兩種細(xì)菌的感染。

　　慢性期的抗生素治療

　　大環(huán)內(nèi)酯類

　　項(xiàng)大型的臨床研究（3 項(xiàng)成人，1項(xiàng)兒童）表明，無(wú)論患者存在哪種病原菌感染，長(zhǎng)期大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療均可使支擴(kuò)患者獲益，減少其急性加重次數(shù)，而大環(huán)內(nèi)酯類藥物的免疫調(diào)節(jié)作用似乎比其抗感染作用更為重要。

　　一項(xiàng)旨在探討大環(huán)內(nèi)酯類藥物（阿奇霉素）減少支擴(kuò)急性加重療效的研究（EMBRACE）中，141例受試者隨機(jī)接受阿奇霉素或安慰劑治療 6 個(gè)月，用藥劑量為500mg，每周 3次 ，結(jié)果表明，阿奇霉素組急性加重的次數(shù)減少了 62%。

　　長(zhǎng)期的大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療或?qū)γ磕暧兄辽?2 次急性加重且無(wú)用藥禁忌癥的支擴(kuò)患者具有較好的療效。

　　靶向口服抗生素

　　臨床上普遍采納的是序貫或長(zhǎng)期使用口服抗生素的治療方案，但這一做法卻缺乏相關(guān)的證據(jù)支持。一項(xiàng)回顧性研究表明，多次定期循環(huán)使用口服抗生素，包括喹諾酮類，6 ～ 84個(gè)月，可以使疾病的影像學(xué)改變不出現(xiàn)進(jìn)展。

　　因此，標(biāo)準(zhǔn)化的口服抗生素維持治療并不推薦用于支擴(kuò)患者。

　　吸入抗生素

　　吸入性抗生素作為支擴(kuò)抗生素維持治療的用藥，或許能發(fā)揮一定療效。

　　近期一項(xiàng)為期 1 年的，旨在觀察慶大霉素（80mg，每日2次）療效的臨床研究發(fā)現(xiàn)，該藥能夠減少急性加重次數(shù)，延長(zhǎng)兩次發(fā)作的間期，改善患者的生活質(zhì)量，并且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

　　一項(xiàng) II 期臨床研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù) 28 天應(yīng)用環(huán)丙沙星干粉吸入劑（32.5mg，每天2次），能夠顯著降低細(xì)菌負(fù)荷，且耐受性良好。雙效釋放環(huán)丙沙星霧化吸入，其抗銅綠假單胞菌的活性可顯著增強(qiáng)，且無(wú)顯著不良反應(yīng)。

　　靜脈用抗生素長(zhǎng)期治療

　　對(duì)重癥的和頻繁出現(xiàn)急性加重的支擴(kuò)患者，也應(yīng)該間斷靜脈（i.v）使用抗生素治療。

　　一項(xiàng)納入了 19 例每年急性加重至少5次的支擴(kuò)患者的研究表明，對(duì)此類患者每隔 8 周行一次為期 14 天的靶向靜脈用抗生素治療，其急性加重次數(shù)減少，生活質(zhì)量得以改善。

　　急性加重的抗生素治療

　　輕-中度的支擴(kuò)急性加重應(yīng)針對(duì)疑似病原體行口服抗生素治療；盡管最佳的療程尚不清楚，多數(shù)患者的抗生素療程為10 ～ 21天。若感染的病原體為耐藥的銅綠假單胞菌或 MRSA 則患者需要靜脈用抗生素治療。

　　多數(shù)專家認(rèn)為，急性加重期的抗生素療程為10 ～ 14天，而不一定需要多種靜脈抗生素聯(lián)用。依據(jù)急性加重的嚴(yán)重程度和醫(yī)院的狀況，入院的患者應(yīng)常規(guī)采用靜脈抗生素治療。停藥指標(biāo)包括癥狀改善和痰量減少。

　　清楚細(xì)菌的抗生素治療

　　英國(guó)胸科學(xué)會(huì)的指南推薦，一旦發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌和 MRSA 感染，就應(yīng)嘗試清除相應(yīng)的病原菌。

　　一項(xiàng)納入了 30 例接受單用靜脈用抗生素或靜脈抗生素+口服環(huán)丙沙星或口服環(huán)丙沙星 + 3 個(gè)月的粘菌素吸入治療的支擴(kuò)患者回顧性分析表明，在 24 例患者體內(nèi)的銅綠假單胞菌可被早期清除，但其中11例患者出現(xiàn)再次感染。

　　支擴(kuò)患者非結(jié)核分枝桿菌感染的抗生素治療

　　美國(guó)一項(xiàng)納入了 15 個(gè)研究中心，共 2000例 支擴(kuò)患者的研究中，約 34% 的患者有鳥分枝桿菌復(fù)合菌、膿腫分枝桿菌或堪薩斯分枝桿菌中至少一種病菌感染。多數(shù)患者僅存在NTM感染。部分患者會(huì)同時(shí)感染 G- 或 G+ 菌。

　　依據(jù)美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/感染病學(xué)分會(huì)針對(duì)NTM感染的官方聲明，在至少 2 次痰或肺泡灌洗液培養(yǎng)陽(yáng)性和有確切的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)改變證實(shí)感染活動(dòng)，才可行抗生素治療。

　　若患者同時(shí)感染 NTM和 其他細(xì)菌，醫(yī)生往往很難抉擇應(yīng)以哪種細(xì)菌為治療靶點(diǎn)；多數(shù)專家建議應(yīng)優(yōu)先治療 G- 或 G+ 菌感染療程為 2 ～ 3 周，療程結(jié)束后評(píng)估臨床療效。

　　若患者癥狀和影像學(xué)改變均有改善，則可不必抗 NTM治療，但需要對(duì)患者進(jìn)行隨訪觀察，并評(píng)估患者是否再次感染相同的病原菌；若治療效果不佳且提示NTM感染，則必須依據(jù)ATS/IDSA2007年發(fā)表的聲明來(lái)開(kāi)展治療。

　　要點(diǎn)總結(jié)

　　抗生素的選擇和適用于哪些支擴(kuò)患者，均應(yīng)依照現(xiàn)有的證據(jù)和臨床指南/共識(shí)/臨床綜述來(lái)作出決定。

　　抗生素治療應(yīng)該個(gè)體化、治療方案應(yīng)多元化，應(yīng)對(duì)患者自身狀況來(lái)選擇必須的治療方案。

　　現(xiàn)有文獻(xiàn)支持對(duì)頻繁出現(xiàn)急性加重的支擴(kuò)患者采用長(zhǎng)期大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療。

　　期臨床研究表明，吸入氟喹諾酮類抗生素對(duì)支擴(kuò)患者療效較好，3期臨床研究尚在進(jìn)行當(dāng)中。

　　部分吸入性抗生素對(duì)支擴(kuò)治療無(wú)效，最近發(fā)現(xiàn)的為氨曲南。

　　尚需更多的證據(jù)來(lái)明確粘菌素吸入對(duì)存在銅綠假單胞菌慢性感染的支擴(kuò)患者的療效。

　　支氣管擴(kuò)張癥（bronchiectasis）多見(jiàn)于兒童和青年，大多繼發(fā)于急、慢性呼吸道感染和支氣管阻塞后，反復(fù)發(fā)生支氣管炎癥，致使支氣管壁結(jié)構(gòu)破壞，引起支氣管異常和持久性擴(kuò)張。臨床表現(xiàn)主要為慢性咳嗽、咯大量膿痰和（或）反復(fù)咯血。

　　過(guò)去認(rèn)為結(jié)核、麻疹、百日咳是支氣管擴(kuò)張的主要病因，隨著醫(yī)療技術(shù)的提高，高分辨CT（HRCT）使支氣管擴(kuò)張癥的診斷率大為提升，人們開(kāi)始發(fā)現(xiàn)，很多疾病都可以導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張，支氣管擴(kuò)張可以和很多疾病并存，比如慢性阻塞性肺疾病，比如支氣管哮喘。

　　那么，臨床上可以導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張的病因，究竟是哪些呢？

　　感染

　　在支氣管擴(kuò)張的發(fā)病機(jī)制中，感染是關(guān)鍵一環(huán)，我們平時(shí)所說(shuō)的感染，不單單指細(xì)菌感染，還有真菌和病毒。

　?、偌?xì)菌感染，在兒童支氣管擴(kuò)張患者中檢出的下呼吸道病原菌依次為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌和銅綠假單胞菌。近1/3 成人支氣管擴(kuò)張患者中可以檢出銅綠假單胞菌。所以目前臨床上常見(jiàn)的導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張的細(xì)菌包括銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌。

　?、谡婢腥荆v膜組織胞漿菌為雙相真菌，37℃及在人體時(shí)為酵母型菌落，室溫培養(yǎng)時(shí)為絲狀菌落，患者外周血、骨髓培養(yǎng)鑒定病原菌是確診病因的金標(biāo)準(zhǔn)，莢膜組織胞漿菌主要侵犯網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)，可使肺、肝、脾、腎及皮膚粘膜等臟器受累。

　　③非結(jié)核分枝桿菌感，非結(jié)核分支桿菌可能與支氣管擴(kuò)張發(fā)病相關(guān)。鳥分支桿菌是主要的一類。研究發(fā)現(xiàn)，鳥分支桿菌造成肺部感染的患者中81%為老年女性，中葉或舌葉病變。HRCT表現(xiàn)為多發(fā)的小結(jié)節(jié)( ＜25px) 及柱樣支氣管擴(kuò)張和“樹芽征”。④病毒感染，病毒可以增加細(xì)菌在肺泡上皮細(xì)胞表面的黏附，使肺部清除細(xì)菌的能力下降。常見(jiàn)的病毒感染有腺病毒、流感病毒、單純皰疹病毒、麻疹病毒、百日咳病毒。

　　免疫缺陷

　　肺對(duì)微生物感染的防御通過(guò)免疫系統(tǒng)的活化和調(diào)節(jié)來(lái)完成。當(dāng)免疫系統(tǒng)受到激發(fā)后，B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，T 淋巴細(xì)胞決定免疫系統(tǒng)反應(yīng)的強(qiáng)弱，在感染的轉(zhuǎn)歸上起重要作用。免疫缺陷分為原發(fā)性和繼發(fā)性。①原發(fā)性免疫缺陷包括低免疫球蛋白血癥，包括IgG亞群的缺陷（IgG2，IgG4），慢性肉芽腫性疾病，補(bǔ)體缺陷。②繼發(fā)性免疫缺陷包括腫瘤化療、器官移植、自身免疫病等長(zhǎng)期使用免疫抑制藥物，人類免疫缺陷病毒（HIV）。

　　先天性疾病

　?、?alpha;1-抗胰蛋白酶缺乏，蛋白水解酶對(duì)組織有損傷、破壞作用；抗蛋白酶對(duì)彈性蛋白酶等多種蛋白酶具有抑制功能，其中α1-抗胰蛋白酶是活性最強(qiáng)的一種，如果缺乏可導(dǎo)致支氣管組織結(jié)構(gòu)破壞，先天性α1-抗胰蛋白酶缺乏多見(jiàn)北歐血統(tǒng)的個(gè)體，我國(guó)尚未見(jiàn)正式報(bào)道，支氣管擴(kuò)張僅見(jiàn)于嚴(yán)重缺乏的患者。②纖毛缺陷，原發(fā)性纖毛不動(dòng)綜合征和Kartagener綜合征。③囊性纖維化。囊性纖維化是白種人支氣管擴(kuò)張的主要原因。在美國(guó)，盡管囊性纖維化的平均診斷年齡為6 個(gè)月，但該病患者實(shí)際年齡是從0 ～ 80 歲。CFTR基因突變是囊性纖維化的明確病因。

　　先天性結(jié)構(gòu)缺陷

　　①淋巴管性，黃甲綜合征為黃指、趾甲色，肥厚，淋巴水腫，慢性胸腔積液三聯(lián)癥，又稱之為慢性遺傳性淋巴水腫，或先天性淋巴水腫，往往伴有支氣管擴(kuò)張和胸腔積液。②氣管支氣管性，常見(jiàn)的有巨大氣管-支氣管癥和軟骨缺陷。③血管性，肺隔離癥是臨床上相對(duì)多見(jiàn)的先天性肺發(fā)育畸形，占肺部疾病的0.15%～6.4%，占肺切除的1.1%～1.8%。為胚胎時(shí)期一部分肺組織與正常肺主體分離，單獨(dú)發(fā)育并接受體循環(huán)動(dòng)脈的異常動(dòng)脈供血，所形成無(wú)呼吸功能囊性包塊，隔離肺可有自己的支氣管。

　　其他病因

　?、贇獾雷枞鞣N外源性壓迫，異物，惡性腫瘤，黏液堵塞，肺葉切除后其余肺葉糾集彎曲都可能導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張。②毒性物質(zhì)吸入，氨氣、氯氣和二氧化氮使氣道直接受損改變結(jié)構(gòu)和功能，可能導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張。③炎癥性腸病，常見(jiàn)于慢性潰瘍性結(jié)腸炎；腸道的切除加重肺部疾病，國(guó)內(nèi)外均有潰瘍性結(jié)腸炎合并支氣管擴(kuò)張癥的報(bào)道，常見(jiàn)的肺部表現(xiàn)還有無(wú)癥狀的彌散功能下降，細(xì)支氣管炎，纖維化肺泡炎。

　　總結(jié)

　　導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張癥的病因很多，發(fā)病機(jī)制為宿主氣道清除機(jī)制和防御功能受損，從而容易發(fā)生感染和炎癥，感染可使充滿炎性介質(zhì)和病原菌黏稠液體的氣道逐漸擴(kuò)大、形成瘢痕和扭曲，炎癥反應(yīng)是以中性粒細(xì)胞在支氣管腔的募集和中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞及CD4 + T 淋巴細(xì)胞的組織浸潤(rùn)為特征，中性粒細(xì)胞的募集由促炎因子-白細(xì)胞介素-1β(IL-1β) 、白細(xì)胞介素-6( IL-6) 、腫瘤壞死因子-α( TNF-α) 、白三烯B4( LTB4)、IL-8 等介導(dǎo)，內(nèi)皮素-1 上調(diào)黏附分子CD18 和CD11b 在中性粒細(xì)胞表面的表達(dá)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞活化釋放氧化劑和酶( 如彈性蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶) ，這些酶能直接損傷纖毛披覆的呼吸道上皮，增加黏膜腺體分泌，阻礙調(diào)理吞噬作用，通過(guò)正反饋機(jī)制造成支氣管壁的破壞。

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