胸腺瘤是來源于胸腺上皮細胞的前縱隔常見腫瘤，其鏡下表現(xiàn)多樣，2015版WHO分類將其分成5個形態(tài)學(xué)亞型。胸腺瘤生物學(xué)行為普遍良好，大部分患者存活期可達10年以上，但也有少部分患者經(jīng)多學(xué)科綜合治療后預(yù)后仍較差，數(shù)月內(nèi)便復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。胸腺瘤病因尚不明確，可能與基因易感性、病毒感染等多因素相關(guān)。因此胸腺瘤的病理診斷、治療、預(yù)后也逐漸成為近年研究的熱點。

　　一、病因?qū)W

　　胸腺瘤可伴隨某些遺傳性腫瘤綜合征如多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病Ⅰ型或Lynch綜合征發(fā)生，2015年WHO分類提示胸腺瘤的病因可能與基因易感性相關(guān)。Coppede等研究顯示，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3B（DNMT3B）的基因多態(tài)性可影響患胸腺瘤的風(fēng)險，具有-579T等位基因的人群風(fēng)險更高。DNMT38是一種DNA甲基化催化酶，當(dāng)-579位點為堿基T時其表達水平增高，從而使腫瘤抑制基因過甲基化而功能失活，促進腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。除基因易感性外，不少學(xué)者探討了病毒因素的影響。McGuire等發(fā)現(xiàn)部分胸腺瘤含有EB病毒基因，但3組樣本量更大的研究均未從胸腺瘤病例中檢測出EB病毒基因。曾有個案報道顯示人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染后可誘發(fā)胸腺瘤。近年來有新的證據(jù)支持胸腺瘤與病毒相關(guān)，Cufi等利用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）的方法，發(fā)現(xiàn)伴有重癥肌無力的胸腺瘤患者中IFN-I表達增高，以及用以識別病毒遺傳物質(zhì)dsRNA的TLR3信號通路表達存在異常，這些結(jié)果均提示病毒感染可能與胸腺瘤的發(fā)病有關(guān)。此外，該研究還顯示抑癌基因p53表達下調(diào)，研究者推測可能與dsRNA調(diào)控有關(guān)，并因此導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。但在進一步的研究中，所有胸腺瘤病例（共17例）均未檢測出EB病毒及HPV的DNA，推測也許與其他病毒感染相關(guān)。新近有研究首次探討了多瘤病毒7（HPyV7）與胸腺瘤的關(guān)系。HPyV7是2010年發(fā)現(xiàn)的具有環(huán)狀雙鏈DNA的病毒，整體人群中HPyV7的血清學(xué)感染比例為35％。Rennspiess等發(fā)現(xiàn)62％的胸腺瘤病例熒光原位雜交顯示HPyV7陽性，與之相比僅40％的胸腺增生病例HPyV7陽性。

　　二、分子發(fā)病機制

　　基因突變：近年研究顯示，胸腺瘤中突變比例較高的基因包括GTF2I與BCL6 corepressor（BCOR），分別常見于A型、AB型及B3型胸腺瘤。GTF2I是轉(zhuǎn)錄因子Ⅱ-Ⅰ（TFⅡ-Ⅰ）對應(yīng)的編碼基因，TFⅡ-Ⅰ可通過調(diào)節(jié)不同功能的基因表達，促進細胞增殖、協(xié)助DNA修復(fù)等，即同時具有促癌與抑癌作用。一組大樣本研究顯示，約50％的胸腺瘤病例存在GTF2I突變，主要集中于A型及AB型胸腺瘤，且與良好預(yù)后有關(guān)。該基因突變類型非常一致，均為第7號染色體上c.74146970T＞A的點突變，屬功能性突變，可使相應(yīng)蛋白TFⅡ-Ⅰ表達增高。胸腺瘤TFⅡ-Ⅰ表達增高對其下游分子表達的影響尚不明確，因此尚無法解釋GTF2I突變常見于A型及AB型。BCOR是一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，正常情況下通過調(diào)控不同基因的轉(zhuǎn)錄參與早期胚胎發(fā)育、造血過程以及生發(fā)中心的形成。多組研究提示BCOR突變與急性髓系白血病的發(fā)病有關(guān)，但新近研究顯示，B3型胸腺瘤中BCOR突變比例較高（4/7），推測BCOR突變可能與高侵襲性胸腺瘤的發(fā)病相關(guān)，其他分型中BCOR的突變情況未檢索到報道。

　　2.基因拷貝數(shù)變化：34％的胸腺瘤存在FOXC1基因缺失（拷貝數(shù)減少）。FOXC1是參與胸腺、乳腺及眼等器官發(fā)育的轉(zhuǎn)錄因子，體外實驗顯示FOXC1可抑制細胞的生長及運動。Petrini等研究顯示，F(xiàn)OXC1基因缺失的胸腺瘤病例預(yù)后較差，并推測FOXC1表達減少還可能與基因過甲基化相關(guān)。

　　3.基因過甲基化：23％～29％的胸腺瘤發(fā)現(xiàn)O-6甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）基因過甲基化，并具有更高的腫瘤侵襲性。MGMT是一種重要的DNA修復(fù)酶，可防止烷化劑等致癌物誘導(dǎo)基因突變。MGMT基因過甲基化失活可使相關(guān)DNA修復(fù)能力減弱，導(dǎo)致基因突變累積，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

　　4.微小RNA（miRNA）水平的變化：miRNA是一類長度為22個堿基對的雙鏈小RNA分子，可降解目標(biāo)mRNA或影響其翻譯，起調(diào)節(jié)基因表達作用。近年來多數(shù)研究提示該類分子具有抑癌或促癌功能，對腫瘤的發(fā)生起重要作用。新近Ganci等對比了正常胸腺、胸腺瘤及胸腺癌中多種miRNA的表達譜，提示部分miRNA水平改變與胸腺瘤發(fā)病有關(guān)。

　　三、病理分型及進展

　　版WHO胸腺瘤分類是多年來用于診斷胸腺瘤的標(biāo)準(zhǔn)，先前有研究評估該分類的臨床意義，但均受限于樣本量不足。2015年International ThymicMalignancy InterestGroup（ITMIG）收集了全球多中心共4221例胸腺瘤病例進行臨床病理研究，結(jié)果顯示2004版WHO胸腺瘤分類的單因素分析與預(yù)后有關(guān)，預(yù)后由好至差分別為A/AB、B1、B2/B3型，其中A型與AB型、B2型與B3型間預(yù)后無差別，提示該分類具有一定的預(yù)后意義，但仍存在不少缺陷，包括可重復(fù)性較差，不同診斷結(jié)果對預(yù)后評估差異較大。新近2015年WHO胸腺瘤分類已出版，新分類仍保留了原5種胸腺瘤類型，但增加了不典型A型胸腺瘤及B3型胸腺瘤變型，強調(diào)了各型中可區(qū)別于其他類型的關(guān)鍵形態(tài)學(xué)特征，豐富了免疫組織化學(xué)標(biāo)志物的應(yīng)用及鑒別診斷內(nèi)容。

　　1.A型胸腺瘤：關(guān)鍵形態(tài)學(xué)特征：豐富而形態(tài)溫和的梭形和卵圓形（偶爾多角形）上皮細胞；腫瘤組織中未成熟T細胞稀少或缺乏。鑒別診斷包括AB型、B3型胸腺瘤、胸腺鱗狀細胞癌（TSCC）以及梭形細胞腫瘤如孤立性纖維性腫瘤和滑膜肉瘤等。當(dāng)腫瘤中出現(xiàn)不可計數(shù)的未成熟T細胞區(qū)域或＞10％的腫瘤區(qū)域具有中等數(shù)量TdT陽性T細胞浸潤時，應(yīng)診斷為AB型胸腺瘤。B3型與A型胸腺瘤鑒別的最重要形態(tài)學(xué)特征是顯著的血管周圍間隙（B3型特征），局灶存在的腺體、菊形團或血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)（A型特征）。孤立性纖維性腫瘤與滑膜肉瘤等可利用p63、CD34、STAT6、CD56和TLE1等免疫組織化學(xué)標(biāo)志物進行鑒別。不典型A型胸腺瘤變型指可表現(xiàn)出一定程度異型性的A型胸腺瘤，如細胞豐富、核分裂象增加（≥4/10HPF）及出現(xiàn)局灶壞死，其預(yù)后意義尚不明確。2015年Green等對121例A/AB型胸腺瘤的研究結(jié)果顯示，壞死與高侵襲性相關(guān)，而核異型及核分裂象與腫瘤侵襲性無關(guān)。

　　2.AB型胸腺瘤：其形態(tài)學(xué)特征為淋巴細胞稀少的A樣區(qū)域及富于淋巴細胞的B樣區(qū)域交錯排列；上皮細胞形態(tài)溫和，呈梭形或卵圓形（偶爾多角形）；灶性或彌漫分布大量未成熟T細胞。鑒別診斷包括A型、B1型和微結(jié)節(jié)型胸腺瘤。B1型類似正常胸腺，具有高度器官化、TdT陽性的皮質(zhì)區(qū)及常含有胸腺小體的髓質(zhì)結(jié)構(gòu)，上皮細胞網(wǎng)纖細且CD20陰性。微結(jié)節(jié)型含有大量CD20陽性B細胞，上皮細胞排列成結(jié)節(jié)樣，淋巴細胞分布于結(jié)節(jié)外非上皮細胞的間質(zhì)中。

　　3.B1型胸腺瘤：其關(guān)鍵形態(tài)學(xué)特征為類似于未退化的正常胸腺皮質(zhì)；總是存在髓質(zhì)分化區(qū)。鑒別診斷包括AB型和B2型胸腺瘤，胸腺增生及T淋巴母細胞淋巴瘤（T-LBL）。B2型上皮細胞較B1型豐富且成簇出現(xiàn)，少見髓質(zhì)分化區(qū)，但血管周圍間隙（PVS）常見。與胸腺增生相比，B1型的小葉更大、纖維包膜更厚，具有纖維間隔，皮質(zhì)區(qū)占優(yōu)勢，髓質(zhì)中極少或沒有胸腺小體，上皮細胞AIRE陽性。T-LBL中皮髓質(zhì)結(jié)構(gòu)消失，常有幼稚淋巴細胞浸潤間隔和縱隔脂肪，T細胞受體基因重排常為單克隆性。

　　4.B2型胸腺瘤：其關(guān)鍵形態(tài)學(xué)特征為多角形上皮細胞成簇出現(xiàn)（≥3個細胞）；大量未成熟T細胞混雜其中。鑒別診斷包括B1型和B3型胸腺瘤，TSCC及T-LBL。B3型胸腺瘤上皮細胞實性成片，未成熟T細胞稀少，但偶爾可見形態(tài)介于B2型和B3型間的交界性病例，早前提出的PVS與細胞核大小不能作為鑒別特征。少數(shù)B2型胸腺瘤伴有間變特征時需與TSCC鑒別，但分葉狀結(jié)構(gòu)、TdT陽性T細胞、PVS以及缺乏CD5/CD117陽性表達可與之鑒別。

　　5.B3型胸腺瘤：其關(guān)鍵形態(tài)學(xué)特征為多角形上皮細胞為主，呈實性片狀生長，HE染色低倍下呈現(xiàn)為紅色區(qū)域；混有稀少未成熟T細胞。鑒別診斷包括B2型胸腺瘤及TSCC。后者缺乏分葉狀結(jié)構(gòu)，呈浸潤性生長，明顯促纖維組織增生，缺乏PVS、TdT陽性T細胞、更明顯的核異型以及常見細胞間橋，約80％的病例表達CD5及CD117。B3型胸腺瘤變型：上皮細胞可灶性呈梭形，或伴有間變特征，這些特殊的病例仍具有B3型胸腺瘤的典型特征（TdT陽性T細胞，PVS，分葉狀結(jié)構(gòu)，缺乏CD5/CD117表達以及常缺乏促纖維組織增生）。部分病例形態(tài)類似B3型胸腺瘤，缺乏TSCC的典型特征（核異型以及細胞間橋），但表達CD5和/或CD117，缺乏TdT陽性T細胞，該類病例在ITMIG的文獻中建議暫時命名為“界于B3/TSCC之間的交界性胸腺上皮腫瘤”，當(dāng)該類病例具有明顯核異型時，應(yīng)診斷為“具有器官樣特征的TSCC”。

　　6.胸腺瘤免疫組織化學(xué)標(biāo)志物的應(yīng)用：2015版WHO胸腺瘤分類中增添了部分標(biāo)志物的表達情況，歸納如下：PAX-8、FOXN1、CD205、p63在各型胸腺瘤中均有表達，可用于鑒別其他前縱隔腫瘤；胸腺皮質(zhì)和髓質(zhì)分化標(biāo)志物（CD40、claudin 4、AIRE、HLA calss Ⅱ、thymoproteasome）常見于AB型、B1型、B2型中表達；除AB型外，胸腺終末上皮分化標(biāo)志物（inｖolucrin、CK10）在其余各型中均有表達；GLUT1、MUC1在TSCC中的陽性比例較B3型高。

　　7.其他具有鑒別診斷意義免疫標(biāo)志物的研究進展：近年研究顯示，蛋白酶β5t亞單位（β5t）、desmoglein3（DSG3）、Notch1胞內(nèi)段蛋白（N1ICD）在胸腺瘤的鑒別診斷中具有一定價值。β5t是一種僅存于胸腺的蛋白酶體亞單位，研究顯示β5t在所有胸腺癌（31例）及非胸腺腫瘤病例中均為陰性，而在胸腺瘤中陽性率為74％，可用于鑒別胸腺瘤與其他縱隔腫瘤。糖蛋白DSG-3是橋粒中的重要成分，常在肺鱗癌中表達，研究顯示83％的胸腺癌可見DSG-3表達，與之相比胸腺瘤中僅13％為陽性，因此DSG-3可用于鑒別胸腺瘤與胸腺癌。富含淋巴細胞的胸腺瘤與T-LBL一般使用角蛋白染色進行鑒別，胸腺瘤可見角蛋白陽性的胸腺上皮細胞混雜于未成熟的淋巴樣細胞中，但穿刺活檢中因可能含有大量淋巴細胞而上皮細胞較少，鑒別診斷困難，研究提示表達于淋巴細胞上的N1ICD可用于協(xié)助診斷該類病例。Ｊegalian等研究顯示胸腺瘤中N1ICD表達均為1＋，而T-LBL病例則為2＋～4＋，提示N1ICD具有良好的鑒別意義。有學(xué)者探討了常用標(biāo)志物Ki-67在協(xié)助胸腺瘤分型中的實用性，指出Ki-67陽性指數(shù)＜2％的病例更傾向于A型胸腺瘤，介于5.1％～13.5％之間傾向于B3型胸腺瘤，＞13.5％則傾向于胸腺癌，結(jié)合Ki-67陽性指數(shù)對胸腺瘤的分型有助于提高診斷的可重復(fù)性。

　　四、治療

　　病理分期對治療的影響：目前病理分期主要采用Masaoｋa-Koga系統(tǒng)，對臨床處理有較大的指導(dǎo)意義。2011年ITMIG對該分期進行了更新與補充，強調(diào)Ⅱ/Ⅲ期的診斷需要有鏡下侵襲灶作依據(jù)，不能僅憑外科醫(yī)師的肉眼觀察。手術(shù)切除是胸腺瘤的首選治療方式。對于Ⅱ～Ⅳ期或鏡下存在手術(shù)殘留的胸腺瘤，應(yīng)進行術(shù)后放療。對于肉眼下存在手術(shù)殘留（或無法進行手術(shù)切除）的患者，應(yīng)在放療基礎(chǔ)上酌情進行化療。胸腺瘤的化療首選方案為順鉑、阿霉素、環(huán)磷酰胺（CAP）。最新NCCN指南表明，不同WHO病理分型對胸腺瘤治療的選擇無影響，但不同腫瘤分期、胸腺瘤與胸腺癌間的治療差異較大。

　　2.靶向治療進展：研究者已對胸腺瘤進行了不少藥物臨床試驗，藥物靶點包括EGFR、IGF-1R、VEGFR、組蛋白去乙酰化酶等。其中以IGF-1R為靶點的ciｘutumumab在針對復(fù)發(fā)性胸腺瘤患者進行的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，14％（5/37）的患者達到部分緩解。其余藥物臨床試驗效果不佳，僅個別病例出現(xiàn)療效。新近研究提示PD-L1有望成為胸腺瘤新的治療靶點。程序性死亡受體1（PD-1）及其配體PD-L1是CD28/B7超家族成員，廣泛表達于各種組織，根據(jù)機體內(nèi)炎性改變程度、免疫狀態(tài)和遺傳背景不同而激活或抑制，可參與T細胞的中樞及外周免疫耐受。在腫瘤中，PD-1/PD-L1通路與腫瘤細胞免疫監(jiān)控有關(guān)。當(dāng)表達于腫瘤特異性T細胞的PD-1與表達于腫瘤細胞的PD-L1結(jié)合時，可促進腫瘤細胞免疫逃逸，因此腫瘤細胞PD-L1過表達有利于腫瘤進展。研究顯示，PD-L1在多種腫瘤中出現(xiàn)過表達，相關(guān)抑制劑臨床試驗效果良好。

　　綜上所述，胸腺瘤是一類主要呈惰性生長的縱隔腫瘤，小部分病例預(yù)后差，值得引起重視。胸腺瘤WHO分類的更新改善了診斷重復(fù)性差的情況，但仍需研究資料驗證其臨床意義。胸腺瘤的分子研究以及相關(guān)靶向治療的臨床試驗正在火熱開展中，必將促進對胸腺瘤分子病理學(xué)特征的深入理解以及治療和預(yù)后預(yù)測的進步。

　　重癥肌無力常常合并有胸腺的病變，而胸腺的病變包括胸腺增生和胸腺瘤，我們今天暫不介紹胸腺增生，先來講一講胸腺瘤的分型及其與重癥肌無力之間的關(guān)系。

　　首先，我們來講一講胸腺瘤誘發(fā)重癥肌無力的主要機制：胸腺瘤中含有大量針對乙酰膽堿受體（AChR抗原）的特異性自身免疫T細胞，T細胞產(chǎn)生針對乙酰膽堿受體的抗體，導(dǎo)致神經(jīng)-肌肉接頭處的乙酰膽堿受體數(shù)量明顯下降，因此使神經(jīng)沖動不能充分下傳，最終導(dǎo)致骨骼肌收縮無力而產(chǎn)生各種肌無力癥狀。

　　根據(jù)胸腺瘤的組織細胞學(xué)特征將胸腺瘤分為6型，分別為 A型、B1型、B2型、B3型、AB型、C型等6 型。其中A 型和 AB 型為良性腫瘤，B1 型為低度惡性，B2 型為中度惡性，B3 型與 C 型胸腺癌均為高度惡性。

　　最后，胸腺瘤分型與重癥肌無力到底有什么關(guān)系呢？

　　雖說胸腺瘤有六個分型，MG合并的胸腺瘤可以是WHO分類的A、B1-3、AB、C中的任意類型。其中，多為B型胸腺瘤，尤以B2型為著。合并胸腺瘤的MG其病情通常比單純MG嚴(yán)重，大多數(shù)患者需依賴免疫抑制治療。

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