2004版的WHO分類將胸腺上皮腫瘤分為A、AB、B1、B2和B3（及少量其他類型）型胸腺瘤和胸腺癌。由于一些胸腺瘤和胸腺癌在形態(tài)學(xué)上存在重疊，導(dǎo)致很多病例在分類上存在不足。

　　ITMIG組織了18名病理學(xué)家對(duì)72例“混合性”胸腺瘤和胸腺癌標(biāo)本進(jìn)行了HE染色和免疫組化分析并達(dá)成共識(shí)。文章發(fā)表在2014年5月的JTO雜志上。

　　目前對(duì)胸腺瘤和胸腺癌應(yīng)用最廣泛的分類方法是WHO分類。WHO根據(jù)基本形態(tài)分為A、AB、B1、B2和B3（及少量其他類型）型胸腺瘤和胸腺癌。然而，WHO分類缺乏明確的區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)，造成不同醫(yī)師和研究間結(jié)論的不一致。為了解決這個(gè)問題，ITMIG于2011年三月紐約會(huì)議上一致通過應(yīng)該堅(jiān)持WHO分類，但應(yīng)制定更精細(xì)的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來解決以下問題：

　　1、存在不同亞型之間特征的胸腺瘤（邊緣病例）

　　2、存在異質(zhì)性、高分裂活性和壞死的腫瘤

　　3、存在多種組織學(xué)形態(tài)的腫瘤

　　為了更精確的明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，18名病理醫(yī)師，2名外科醫(yī)師和1名腫瘤醫(yī)師共同評(píng)價(jià)了難于區(qū)分的胸腺上皮腫瘤（TET）標(biāo)本。該研討會(huì)由ITMIG組織并得到歐洲病理學(xué)會(huì)的支持。

　　全體與會(huì)者共同評(píng)價(jià)和討論修訂了2004版WHO胸腺腫瘤分類的描述。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成了兩個(gè)更好的策略。首先，除了在診斷上兼容的表現(xiàn)，使用列出主要（不可或缺的）和次要（典型的）表現(xiàn)的表格以取代“描述風(fēng)格”的WHO分類。其次，補(bǔ)充“圖例庫”來描述難于分類的“邊緣”病例腫瘤。

　　總計(jì)納入72例病例，由于時(shí)間有限最終對(duì)58例進(jìn)行了詳細(xì)的評(píng)價(jià)。除了HE染色，使用了以下免疫組化抗體：

　　1）“傳統(tǒng)”抗體：AE1/3，CD5，CD117，TdT，desmin。

　　2）上皮細(xì)胞皮質(zhì)抗體：Beta5t，prss16和cathepsinV。

　　3）胸腺上皮細(xì)胞髓質(zhì)標(biāo)志物：CD40，claudin4和AIRE。

　　結(jié)果

　　1、重復(fù)性

　　大約85%的病例的診斷和基于HE的診斷相一致。差異主要存在于A與AB型胸腺瘤（16%不一致），B1與B2型胸腺瘤（15%不一致），和B3型胸腺瘤與胸腺癌（39%不一致，但病例數(shù)較少）之間。免疫組化主要在A與AB型胸腺瘤的鑒別中提高了診斷率。

　　2、A與AB型胸腺瘤

　　（1）A型胸腺瘤

　　表1中列出了一致同意的“典型A型胸腺瘤”的“主要/不可或缺的”標(biāo)準(zhǔn)和“次要/典型的”標(biāo)準(zhǔn)，以區(qū)分根據(jù)分裂活性和凝固壞死分類的“非典型A型胸腺瘤”。與WHO分類不同，缺乏網(wǎng)狀蛋白纖維（或IV型膠原蛋白）并不能有效區(qū)分A型和B3型胸腺瘤。圖1描述了常規(guī)A型胸腺瘤的形態(tài)學(xué)特征。

　　表1.“常規(guī)”A型胸腺瘤的主要和次要標(biāo)準(zhǔn)

　　圖1.傳統(tǒng)WHO分類下的A型胸腺瘤一般組織學(xué)形態(tài)。通常，一個(gè)腫瘤出現(xiàn)多種形態(tài)。紡錘細(xì)胞樣（A），微囊樣（B），重組樣（C），血管外皮細(xì)胞樣（D），腺樣（E），黏液樣（F），螺旋樣（G）和滑膜肉瘤樣（H）形態(tài)。

　　（2）非典型A型胸腺瘤的新概念

　　這個(gè)概念出現(xiàn)在紐約的多學(xué)科討論中。盡管在2004版的WHO分類中A型胸腺瘤被定為“良性”，A型胸腺瘤也會(huì)出現(xiàn)包括轉(zhuǎn)移在內(nèi)的進(jìn)展分期。“非典型A型胸腺瘤”的一致標(biāo)準(zhǔn)為分裂活性增強(qiáng)（>4/10個(gè)高倍視野）和“真實(shí)的”（凝固）腫瘤壞死（而非缺血或活檢造成的壞死）（圖2）。

　　其他標(biāo)準(zhǔn)（如細(xì)胞增多、細(xì)胞核增大、核仁增大、Ki67指數(shù)增高以及非典型區(qū)域的范圍）難于量化或達(dá)成一致。盡管認(rèn)定了“非典型”的存在，但由于缺乏可信賴的數(shù)據(jù)，目前未將A型胸腺瘤新分類為A1、A2和A3亞型（類似B系）。

　　圖2.非典型A型胸腺瘤。A，A型胸腺瘤肺轉(zhuǎn)移（HE，x50）。B，紡錘細(xì)胞A型胸腺瘤伴粉刺型壞死（HE，x200）。C，上皮區(qū)域的分裂活動(dòng)（HE，x400）。

　?。?）A型與AB型胸腺瘤的比較

　　WHO關(guān)于AB型胸腺瘤的粗略定義為“包含淋巴細(xì)胞貧乏的A型胸腺瘤組織和淋巴細(xì)胞富含的類B型胸腺瘤組織的胸腺上皮腫瘤…”，免疫組化顯示AB型胸腺瘤的上皮細(xì)胞在混合型中同時(shí)表現(xiàn)出了皮質(zhì)和髓質(zhì)的標(biāo)志物，而A型胸腺瘤缺乏皮質(zhì)標(biāo)志物。除了這個(gè)差異，A型胸腺瘤不含或很少量的TdT+T細(xì)胞（易于計(jì)數(shù)）（I級(jí)）或在10%或更少的活檢組織中存在中等量的TdT+T細(xì)胞（如果需要可計(jì)數(shù)）（II級(jí)）（圖3）。

　　圖3.A型胸腺瘤和與AB型胸腺瘤的邊界。A，幾乎無淋巴細(xì)胞的A型胸腺瘤。A’，只有單一TdT+未成熟T細(xì)胞的連續(xù)切片。B和C，低數(shù)量淋巴細(xì)胞（易于計(jì)數(shù)）的A型胸腺瘤。B’和C’，TdT+未成熟T細(xì)胞的連續(xù)切片。D和D’，介于A和AB的胸腺瘤伴局部中度（如果需要可計(jì)數(shù)）數(shù)量TdT+T細(xì)胞。根據(jù)定義，中度數(shù)量TdT+T細(xì)胞含量>10%的胸腺瘤屬于AB型胸腺瘤。E和E’，AB型胸腺瘤伴大量未成熟T細(xì)胞（無法計(jì)數(shù)）。任何區(qū)域含有如此大量TdT+T細(xì)胞的腫瘤都不可診斷為A型胸腺瘤。（A-E，HE，x200；A’-E’,連續(xù)切片，TdT表達(dá)，免疫過氧化物，x200）。

　　在任意10%范圍的存在中等量的TdT+T細(xì)胞或任意范圍的大量（不可計(jì)數(shù)）TdT+T細(xì)胞（基于TdT+T細(xì)胞數(shù)的3級(jí)）的標(biāo)本傾向于診斷為AB型胸腺瘤（表2）。

　　表2.A型與AB型胸腺瘤之間的主要和次要組織學(xué)特征

　　（4）A型與紡錘細(xì)胞B3型胸腺瘤的比較

　　明顯的或大量的血管周圍空隙（PVSs）強(qiáng)烈支持診斷為B3型胸腺瘤，而單一核、大量毛細(xì)血管、花瓣構(gòu)形、囊性空隙以及CD20的表達(dá)傾向于診斷為A型胸腺瘤。然而，因?yàn)樵趦烧咧芯嬖诜堑湫秃耍b別非典型A型胸腺瘤和紡錘細(xì)胞B3型胸腺瘤更加困難，需要進(jìn)一步的免疫組化研究。

　　（5）AB型胸腺瘤與小結(jié)節(jié)胸腺瘤的比較

　　A型和AB型胸腺瘤經(jīng)常出現(xiàn)含有淋巴基質(zhì)的少量小結(jié)節(jié)胸腺瘤（MNT）。需要在上皮細(xì)胞背景下確認(rèn)未成熟TdT+T細(xì)胞和游離淋巴基質(zhì)上皮細(xì)胞的缺失來區(qū)分AB型胸腺瘤和MNT（圖4）。

　　圖4.小結(jié)節(jié)胸腺瘤（MNT）。A，MNT伴中央淋巴細(xì)胞富含區(qū)及周邊淋巴細(xì)胞缺失上皮細(xì)胞。B，通過AE1/3免疫染色得到的淋巴細(xì)胞富含區(qū)中上皮細(xì)胞缺失。C，MNT的上皮缺失區(qū)域中淋巴細(xì)胞的TdT表達(dá)（MNT中TdT+細(xì)胞比例變化巨大，本例中表達(dá)極高）；在AB型胸腺瘤中，TdT+T細(xì)胞經(jīng)常與cytokeratin+上皮細(xì)胞混合（A，HE；B和C，免疫過氧化物，x100）。

　　3、B型胸腺瘤

　　考慮到1）B1型胸腺瘤獨(dú)特的“胸腺樣”結(jié)構(gòu)；2）B3型胸腺瘤的特異組織學(xué)性狀；和3）B2較B1型胸腺瘤更強(qiáng)的侵襲行為，會(huì)議一致認(rèn)為應(yīng)保留B型胸腺瘤的B1、B2和B3亞分型。然而，典型的B型胸腺瘤代表了B1到B3的統(tǒng)一特征：他們之間的邊界導(dǎo)致了檢測(cè)醫(yī)師重復(fù)性較差。

　?。?）區(qū)分B1與B2型胸腺瘤

　　B1型胸腺瘤為富含淋巴細(xì)胞、缺失上皮細(xì)胞的腫瘤，在低倍鏡或高倍鏡下均與正常胸腺及其相似。B1型胸腺瘤的“sinequanon特征”突出表現(xiàn)為“髓質(zhì)島”（圖5），其包含存在或不存在Hssall’s小體的上皮細(xì)胞、大量成熟的TdT-T細(xì)胞和分散的CD20+成熟B細(xì)胞。

　　圖5.B1型胸腺瘤。A，器官樣結(jié)構(gòu)伴髓質(zhì)島（MI，無Hassall’s小體）和皮質(zhì)區(qū)域的大量深染。B，皮質(zhì)區(qū)域幾乎不存在未成熟T細(xì)胞的TdT表達(dá)。C，AE1/3表達(dá)顯示皮質(zhì)和髓質(zhì)區(qū)域上皮細(xì)胞的疏松網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；相反，血管周圍區(qū)域明顯上皮缺失（Fig.8）。D，p63染色細(xì)胞核顯示同樣區(qū)域內(nèi)腫瘤胸腺上皮細(xì)胞數(shù)量少（A，HE；B-D，免疫過氧化物，x100；連續(xù)切片）。

　　Desmin+肌細(xì)胞和AIRE+髓質(zhì)上皮細(xì)胞偶爾存在。髓質(zhì)島也可出現(xiàn)在B2型胸腺瘤（圖6）。

　　圖6.B1和B2型胸腺瘤中的可見特征Hassall’s小體。A，淋巴細(xì)胞富集B1型胸腺瘤中的Hassall’s小體，幾乎不見上皮細(xì)胞。B，上皮細(xì)胞富集B2型胸腺瘤中的Hassall’s小體，伴易于辨識(shí)的腫瘤上皮細(xì)胞（HE，x200）。

　　PVS和大量的TdT+T細(xì)胞可出現(xiàn)在B1和B2型胸腺瘤，但PVS在B1型胸腺瘤中較少見。因此，B2型胸腺瘤的鑒別特征包括：（1）低倍鏡下與正常胸腺相比經(jīng)常出現(xiàn)上皮細(xì)胞數(shù)量增多；（2）上皮細(xì)胞簇（定義為至少三個(gè)連接的上皮細(xì)胞）。上皮細(xì)胞的細(xì)胞核大小并不能作為鑒別特征。免疫組化中，keratin+上皮細(xì)胞網(wǎng)在B1型胸腺瘤與正常胸腺相似，而在B2型胸腺瘤中更密集（圖7）。

　　圖7.上皮細(xì)胞網(wǎng)的密度和PVS輪廓有助于區(qū)分B1，B2和B3型胸腺瘤。A，B1型胸腺瘤中上皮細(xì)胞網(wǎng)疏松，PVS不明顯。B，B2型胸腺瘤中上皮細(xì)胞網(wǎng)密度明顯降低，PVS顯著。C，B3型胸腺瘤中更密集的上皮細(xì)胞染色（AE1/3,免疫過氧化物，x200）。

　　表3.B1型與B2型胸腺瘤鑒別診斷主要和次要組織學(xué)特征

　?。?）區(qū)分B1與AB型胸腺瘤

　　類似B1型胸腺瘤，AB型胸腺瘤常為淋巴細(xì)胞富集并可見髓質(zhì)島。然而，Hassall’s小體幾乎消失，而其在B1型胸腺瘤中出現(xiàn)率約為50%。AB型胸腺瘤的淋巴細(xì)胞富集區(qū)域的上皮細(xì)胞可有紡錘或橢圓形特征。AB型胸腺瘤的淋巴細(xì)胞富集區(qū)域罕見的與B1型胸腺瘤類似。

　　（3）區(qū)分B2與B3型胸腺瘤

　　由于T細(xì)胞在B2與B3型胸腺瘤間的顯著差異，B2和B3型胸腺瘤HE染色分別出現(xiàn)“藍(lán)色”和“紫色”，這被稱為“經(jīng)驗(yàn)法則”。然而，根據(jù)這種分類描述確實(shí)存在邊緣病例。在該例的區(qū)分中之前描述的標(biāo)準(zhǔn)諸如PVS和細(xì)胞核大小均不夠有效（圖8）。

　　圖8.B2和B3型胸腺瘤的鑒別。A，B2型胸腺瘤：由于大量的淋巴細(xì)胞，腫瘤HE染色為典型的藍(lán)色。B和C，B3型胸腺瘤：由于缺乏淋巴細(xì)胞（可變）及大量的輕度嗜酸或透明上皮細(xì)胞，腫瘤染為粉色（HE，x200）。

　　4、區(qū)分胸腺瘤與胸腺癌

　　表4.胸腺癌診斷的組織學(xué)特征

　　然而，在一小部分病例中，鑒別B3型胸腺瘤和胸腺鱗狀細(xì)胞癌是困難的。B3型胸腺瘤通常表現(xiàn)為小葉生長(zhǎng)、顯著的PVS、輕/中度異型核、細(xì)胞間橋缺失、存在TdT+未成熟T細(xì)胞和瘤性上皮細(xì)胞缺乏CD5、CD117、GLUT1和MUC1的表達(dá)。然而，仍有以下含混的情況需要澄清。

　　（1）含有表達(dá)CD5、CD117、GLUT1或MUC1上皮細(xì)胞的典型B3型胸腺瘤

　　基于“常規(guī)組織學(xué)”的重要性，盡管存在CD5、CD117、GLUT1或MUC1表達(dá)，這樣的典型B3胸腺瘤不應(yīng)將診斷改為胸腺癌。

　?。?）缺失TdT+T細(xì)胞的典型B3型胸腺瘤

　　2004版WHO分類中，傳統(tǒng)上的B3型胸腺瘤可出現(xiàn)局部TdT+T細(xì)胞缺失。因此，缺乏TdT+T細(xì)胞但表現(xiàn)出其他典型B3型胸腺瘤特征以及CD5/CD117陰性的病例應(yīng)診斷為B3型胸腺瘤。

　?。?）表達(dá)CD5和/或CD117及TdT+T細(xì)胞缺失的“B3型胸腺瘤樣腫瘤”

　　這里評(píng)價(jià)了兩例之前未描述的腫瘤。它們未表現(xiàn)出異型性，也沒有細(xì)胞間橋，患者也未出現(xiàn)重癥肌無力。在這兩例缺乏TSCC特征及B3型胸腺瘤典型特征的病例中，這些腫瘤暫時(shí)被稱為“B3/TSCC邊緣TET”（圖9）。

　　圖9.B3型胸腺瘤與胸腺鱗狀細(xì)胞癌的鑒別。A，HE染色見血管周圍空隙及少量異質(zhì)性示B3胸腺瘤樣組織，但無淋巴細(xì)胞。B和C，腫瘤上皮細(xì)胞CD5（B）表達(dá)，但無CD117、嗜鉻粒蛋白、CD56表達(dá)（C）。D，TdT+T細(xì)胞缺失（A，HE，x100；B-D，免疫過氧化物，x100）。

　　如果相似的病例可以表現(xiàn)出類似的非典型性，診斷為“器官特征的TSCC”更為合適（圖10）。

　　圖10.胸腺鱗狀細(xì)胞癌伴器官樣特征。A和B，腫瘤伴B3型胸腺瘤樣結(jié)構(gòu)，包括血管周圍空隙，但缺乏淋巴細(xì)胞，細(xì)胞核異質(zhì)性較圖9更甚。C和D，CD5中度表達(dá)，CD117局部強(qiáng)烈表達(dá)（A和B，HE；C和D，免疫過氧化物，x100）。

　?。?）“退行性胸腺瘤”與胸腺癌的邊緣

　　極少的B2和B3型胸腺瘤會(huì)出現(xiàn)退行性變。其通常為局部現(xiàn)象，腫瘤會(huì)持續(xù)出現(xiàn)“器官樣”特征，如TdT+T細(xì)胞、PVS、小葉式生長(zhǎng)以及CD5/CD117表達(dá)缺失。根據(jù)WHO分類應(yīng)命名為“退行性B2（或B3或其他）型胸腺瘤”。其臨床意義目前尚不清楚。

　?。?）非典型A型胸腺瘤與（紡錘細(xì)胞）胸腺癌的邊緣

　　至于這個(gè)邊界，分析TdT并無幫助，因?yàn)門dT+胸腺細(xì)胞的缺失并不能排除診斷非典型A型胸腺瘤。上皮表達(dá)CD20是A型胸腺瘤的潛在標(biāo)志物，但這偶爾會(huì)出現(xiàn)在非典型A型胸腺瘤中。CD5、CD117、GLUT1和MUC1在鑒別中的作用仍未明確。然而，與B3型胸腺瘤類似，形態(tài)學(xué)上典型的A型胸腺瘤不應(yīng)僅基于CD117和CD5的表達(dá)就被重新分類為胸腺癌。目前需要研究其相關(guān)的新的“亞型特異性”標(biāo)志物來解決這個(gè)問題。

　?。?）“混合性TET”——廢止項(xiàng)目和新的報(bào)道規(guī)則

　　考慮到包含B1，B2和B3成分的組織異質(zhì)性的胸腺瘤非常常見，會(huì)議一致同意應(yīng)廢止“混合性胸腺瘤”（通過HE染色或免疫組化確定的異質(zhì)性）。轉(zhuǎn)而這種腫瘤的診斷應(yīng)遵循類似Gleason評(píng)分的方式，列出所有亞型的主要成分；大于10%的次要成分應(yīng)予以記錄。特殊地，AB型胸腺瘤是獨(dú)特的類型，10%的標(biāo)準(zhǔn)不適用。基于科學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)目的，0-10%的組分可以忽略，根據(jù)主要成分來計(jì)數(shù)各種“純”胸腺瘤亞型。

　　相反，含有無論大小/百分比的胸腺癌成分的異質(zhì)性腫瘤都應(yīng)診斷為胸腺癌（具體說明百分比和組織學(xué)類型），然后列出附屬的胸腺瘤成分。

　　會(huì)議所提出的新的分類標(biāo)準(zhǔn)和報(bào)道方法有助于更精細(xì)的區(qū)分各種胸腺瘤及胸腺癌的亞型，為醫(yī)師提供更多的鑒別依據(jù)，幫助醫(yī)師做出更有效的鑒別診斷。

　　來源：丁香園