按政策要求，《2012版基藥目錄中》289個口服固體制劑，應于2018年底前率先通過仿制藥一致性評價。但目前，289品種中通過仿制藥一致性評價的僅有17個、涉及23個品規(guī)。為何基藥一致性評價進展如此緩慢？一致性評價對于整個醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)生了哪些重大影響？這些沒有通過一致性評價的基藥未來的命運如何？

截至2018年9月5日，根據(jù)《上市藥品目錄集》，包括視同通過一致性品種在內(nèi)，共有53個品種（按通用名計，含按新化學注冊分類審批的視同品種）、92個品規(guī)通過了一致性評價。

按政策要求，2012版基藥目錄中289個口服固體制劑（下文簡稱289品種），應于2018年底前率先通過仿制藥一致性評價（以下簡稱“一致性評價”）。但目前，289品種中通過仿制藥一致性評價的僅有17個，涉及23個品規(guī)。

顯然，剩下超過90%的基藥，想要全部在剩下的4個月內(nèi)完成一致性評價，幾乎是不可能的?；幍囊恢滦栽u價工作自從2016年就啟動，至今已有2年多，為何進展如此緩慢？一致性評價對于整個醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)生了哪些重大影響？這些未通過一致性評價的基藥未來命運如何？

五組數(shù)據(jù)看懂仿制藥一致性評價進展

為解決我國長期存在的上市仿制藥質(zhì)量不一致問題，2012年2月，《國家藥品安全“十二五規(guī)劃”》從國家戰(zhàn)略層面首次提出，將分批分期對上市仿制藥開展質(zhì)量一致性評價。

根據(jù)國發(fā)〔2015〕44號、國辦發(fā)〔2016〕8號文件，2016年3月4日新化學注冊分類實施前批準上市的仿制藥，均需開展質(zhì)量和療效一致性評價。首先要求2012版基藥目錄中289個口服固體制劑，于2018年底前率先通過。之后，國家藥監(jiān)部門陸續(xù)發(fā)布近30個文件，明確了一致性評價的工作程序和技術性細節(jié)，將政策落實至操作層面。

目前，國家藥監(jiān)局（NMPA）集中發(fā)布的五批通過的29個品種、57個品規(guī)中，289品種有13個，涉及23個品規(guī)，占通過總數(shù)的40.4%。這29個品種中，除依非韋倫、奈韋拉平外均為醫(yī)保目錄藥品，其中醫(yī)保甲類品種有8個。（注：NMPA集中發(fā)布的前5批通過一致性評價品種截止時間為2018年7月26日，因此其數(shù)據(jù)相對滯后）

從治療領域來看，以心血管系統(tǒng)用藥（11個品種，占37.9%）、神經(jīng)系統(tǒng)藥物（6個品種，占20.7%）、全身用抗感染藥物（6個品種，占20.77%）為主，還包括2個抗腫瘤用藥品種。

從通過一致性評價的企業(yè)數(shù)量來看，瑞舒伐他汀、蒙脫石散、苯磺酸氨氯地平、替諾福韋酯、頭孢呋辛酯五個品種通過一致性評價的企業(yè)已達到3家。按照政策規(guī)定，同品種藥品名通過生產(chǎn)企業(yè)的數(shù)量達到3家以上的，在藥品集中采購方面不再選用未通過一致性評價的品種。

從銷售額上來看，PDB（藥物綜合數(shù)據(jù)庫，PharmaceuticalDataBase，PDB）樣本醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)顯示：29個品種中包括了瑞舒伐他汀鈣片、恩替卡韋分散片、阿托伐他汀鈣片、硫酸氫氯吡格雷片四個銷售額過10億的大品種。由此可見，銷售額相對較大的品種最有動力去做一致性評價。

從原研藥品所占市場份額上看，有一致性評價品種的原研藥市場份額低于20%，和市場份額占80%-100%的，均占28.0%；市場份額40%-60%的占24%；60%-80%的占16%；20%-40%的占4%。從這組數(shù)據(jù)可以看出，目前通過一致性評價的大部分品種，其所面臨的競爭對手原研藥實力不容小覷。

從一致性評價藥品與原仿藥價格對比來看：一致性評價仿制藥價格平均為原研藥的55.5%；中位價格比主要分布在40%～60%。這比較接近國際“1+2”的研仿藥市場格局，即“1家原研藥+2家仿制藥”分市場蛋糕。

仿制藥一致性評價存在的五大問題

隨著一致性評價工作的開展，相關政策中不合理及未明確之處也逐步凸顯，主要有以下幾方面。

第一，一致性評價應從大品種開始分期分批進行。

首批明確評價時限的一致性評價先從289個口服固體基藥開始，289品種多為普藥，競品多、利潤薄、市場規(guī)模小，因此企業(yè)申報積極性不高，一致性評價開展速度低于預期。

截至2018年7月31日，CDE（國家藥品審評中心）共承辦了312個一致性評價申請，其中有87個受理號屬于“289品種”，涉及36個品種。

目前通過一致性評價品種，以心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及抗感染用藥等用量大、銷售金額高的“大品種”為主，其中60.9%都是非289品種，這都是市場脫離政府政策之外的自發(fā)選擇結果。因此一致性評價的分期分批應從大品種逐步開始，符合市場規(guī)律且能對企業(yè)形成有效的經(jīng)濟激勵。

第二，未及時公布參比制劑。

至今總局共發(fā)布了十六批、1096條參比制劑信息，仍有大量品種參比制劑未被明確。

對具體品種分析可知，其參比制劑發(fā)布前，仿制藥企業(yè)參比制劑備案較多，發(fā)布后臨床試驗開展企業(yè)的數(shù)量較多。即大多數(shù)企業(yè)選擇觀望，待參比制劑公布后才有實際進展。因此總局應及時公布參比制劑，加快企業(yè)開展一致性評價的速度，避免造成企業(yè)資源浪費。

第三，豁免品種少且公布不及時。

我國一致性評價中BE（生物等效性研究）豁免原則與FDA標準相似。但我國至今共提出可豁免體內(nèi)BE的藥品僅二批，共82個品種。

有文獻將FDA發(fā)布的BE豁免藥物與“289品種”作對比，發(fā)現(xiàn)包括阿卡波糖、阿莫西林、地塞米松、華法林鈉等在內(nèi)的59個品種都可以進行BE試驗豁免，但“289品種”中FDA不可豁免的僅有10種。

BE豁免藥物品種少且發(fā)布速度遲緩，部分進展快的企業(yè)已開展或完成BE試驗，這無疑會打擊優(yōu)秀企業(yè)積極性，造成無效資源浪費。因此應加快確定并發(fā)布BE豁免品種，節(jié)約審評資源，加快審評速度。

第四，臨床試驗機構備案制缺乏有效過程質(zhì)控措施。

從2017年起，臨床試驗機構資質(zhì)管理由審評制改為備案制；生物等效性試驗發(fā)起方可聘請具備評估能力的第三方，按GCP（藥物臨床試驗管理規(guī)范）開展生物等效性試驗機構評估；臨床試驗機構自主上傳資質(zhì)材料進行備案。

實際臨床試驗開展中，“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”既不要求記錄過程和結果信息，也不公開藥品審評及監(jiān)督檢查相關信息，信息透明性差且滯后明顯。綜合而言，臨床試驗管理（機構管理、過程管理）過于寬松，缺乏有效的過程質(zhì)控及管理措施。

第五，地方采購、使用、醫(yī)保支付等優(yōu)惠政策只停留在原則階段，缺乏落實措施。

目前針對一致性品種的鼓勵政策在國家層面已基本明確，地方層面優(yōu)先采購、醫(yī)保支付、促進臨床使用等政策也出臺，但都是原則性規(guī)定。

在招標采購環(huán)節(jié)，上海、江蘇、山西、陜西、內(nèi)蒙古、寧夏、吉林、廣西、遼寧、湖北、四川、山東、青海等14省針對一致性品種，入圍規(guī)則以“直接掛網(wǎng)”為主，通過“限價”控制價格水平，其實都是在已有中標結果上“打補丁”，尚缺乏系統(tǒng)完整的采購規(guī)則。

在醫(yī)保支付環(huán)節(jié)，僅福建通過聯(lián)合限價陽光采購，與最高銷售限價聯(lián)動，制定醫(yī)保支付結算價。

在使用環(huán)節(jié)，各省政策要求與國家思路基本一致，如“臨床中優(yōu)先使用”、“納入與原研藥可相互替代藥品目錄”、“載入中國上市藥品目錄集”、“落實按藥品通用名開具處方”及“向艾滋病、結核病患者優(yōu)先提供仿制藥使用”等。但國際上通用的促進仿制藥替代的橙皮書制度、優(yōu)先藥品目錄、醫(yī)保分層共付、DRG、醫(yī)生處方和藥師替代激勵、公眾教育等有效政策，在國內(nèi)尚未執(zhí)行或者處于政策空白，導致鼓勵采購、使用、支付等相關優(yōu)惠政策無法真正有效實施。

一致性評價或?qū)⒂绊戓t(yī)藥終端市場集中度

一致性評價工作是近年來醫(yī)藥行業(yè)最重要的供給側(cè)改革措施，在提高仿制藥質(zhì)量水平、合理布局產(chǎn)能、促進產(chǎn)業(yè)升級和國際化等方面有重大意義，也為醫(yī)療機構藥品采購、醫(yī)保支付制度改革、仿制藥替代等提供了政策條件和空間。

由于一致性評價工作耗時耗力，且對企業(yè)制劑“工藝二次開發(fā)”能力提出了較高要求，在行政干預及市場選擇作用下，醫(yī)藥市場格局將出現(xiàn)較大變化。

具體而言，行政干預效果取決于支持性政策的發(fā)展方向及落地速度，尤其是“同品種通過一致性評價生產(chǎn)企業(yè)達到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價品種”，將直接影響醫(yī)藥終端市場集中度。市場選擇主要體現(xiàn)為在“價格-質(zhì)量”、“價格-銷量”間權衡，更多取決于企業(yè)自身策略。

根據(jù)IMS數(shù)據(jù)，我國醫(yī)藥產(chǎn)品出口額僅占全球醫(yī)藥市場的5.1%，制劑水平弱、國際競爭力差。一致性評價政策中，“國內(nèi)企業(yè)已在歐盟、美國、日本獲批上市的仿制藥，可按化學藥品新注冊分類申報”、“中國境內(nèi)同一生產(chǎn)線生產(chǎn)上市并在歐盟、美國、日本獲批上市的藥品，視同通過一致性評價”等規(guī)定，將鼓勵國內(nèi)企業(yè)積極開展一致性評價并出口，促進仿制藥國際化。

趨勢：一致性評價政策不會放水或延期

一致性評價工作開展以來，NMPA不斷出臺政策簡化流程，提升效率。具體措施包括：審核從省局收歸總局統(tǒng)一開展；發(fā)布擬推薦簡化或豁免BE名單；長期穩(wěn)定性試驗從12個月縮短為6個月等。

近期發(fā)布的對BE批次樣本批量的要求，旨在防止“一致性”變成“一次性”。一系列政策既是為了督促企業(yè)積極完成一致性評價任務，也是為了保障藥品供應不出問題。NMPA對待一致性評價品種標準趨嚴，不存在“放水”問題。特別是長生疫苗事件后，監(jiān)管部門對依法履職有了新的認識，一切按法律或規(guī)定辦才是最安全的，因此未來“放水”可能性更是有限。

9月4日，上海市食藥監(jiān)局發(fā)文提出，“對國家基本藥物目錄中的口服制劑未通過一致性評價的，不予再注冊”；“對國家基本藥物中口服固體制劑不符合要求的藥品予以淘汰”。

9月5日，國辦新聞辦公室就2018版基藥目錄制定答記者問，強調(diào)目錄遴選突出臨床價值，在保障質(zhì)量方面注重與仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價聯(lián)動，即通過評價品種優(yōu)先納入，未通過逐步調(diào)出。

因此，一致性評價不放水、不延期將是大概率事件。

但是，一致性品種“帶量采購”等核心政策的影響難以預測。

一致性品種的采購、醫(yī)保和使用等核心政策，目前各地政策進展存在較大差異。特別是一致性品種的帶量采購，地方和國家“4+7”個試點市都在推進，地方和國家集采試點政策及采購結果間如何協(xié)調(diào)聯(lián)動，都是未知數(shù)。

國家藥品集中采購試點工作將于2018年年底完成，通過“帶量采購”，加快“仿制藥替代”速度和程度，并壓縮藥價水分回歸真實價格。后續(xù)一致性評價推進速度與方向，或?qū)⑷Q于“帶量采購”政策執(zhí)行效果。“帶量采購”模式下獨家最低價中標，可能會導致醫(yī)藥行業(yè)藥品價格雪崩。

從新醫(yī)改角度，最低價中標有利于通過醫(yī)藥價格聯(lián)動，給醫(yī)療體系改革創(chuàng)造空間。但從產(chǎn)業(yè)發(fā)展角度，“低價”可能會打擊一致性評價積極性，不利于政策的繼續(xù)推行。此外，獨家最低價中標模式導致的慘烈價格競爭和過低的行業(yè)利潤，將會危害醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的研發(fā)創(chuàng)新投入及可持續(xù)發(fā)展。