7月12日，國家藥監(jiān)局發(fā)布對西安自力中藥集團(tuán)有限公司、釣魚臺醫(yī)藥集團(tuán)吉林天強(qiáng)制藥股份有限公司、吉林國藥制藥有限責(zé)任公司的跟蹤檢查通報(bào)。

而7月還沒過去一半，國家局便已發(fā)布了9條跟蹤檢查通報(bào)。再加上國家藥品GMP檢查員的擴(kuò)充（6月底，國家藥監(jiān)局新聘任145人為國家藥品GMP檢查員），可見下半年的檢查力度會(huì)相對加大。

本次檢查事由為藥品藥品檢查計(jì)劃。根據(jù)通報(bào)，上述3家藥企主要存在生產(chǎn)工藝性、數(shù)據(jù)可靠性、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證等方面的嚴(yán)重問題。其中：

西安自力中藥集團(tuán)有限公司：生產(chǎn)工藝一致性、毒性藥材與普通藥材交叉污染風(fēng)險(xiǎn)的評估與控制等方面存在嚴(yán)重問題。磁朱丸、小兒臍風(fēng)散、小金丸和健兒藥片四個(gè)品種生產(chǎn)質(zhì)量管理不符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂》相關(guān)規(guī)定。

釣魚臺醫(yī)藥集團(tuán)吉林天強(qiáng)制藥股份有限公司：物料及供應(yīng)商管理、數(shù)據(jù)可靠性、工藝驗(yàn)證和質(zhì)量控制等方面存在嚴(yán)重問題，保胎靈、女寶膠囊、接骨續(xù)筋片、解郁安神顆粒的生產(chǎn)質(zhì)量管理不符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》相關(guān)規(guī)定。

吉林國藥制藥有限責(zé)任公司：質(zhì)量管理體系不能有效運(yùn)行，在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、數(shù)據(jù)可靠性等方面存在嚴(yán)重問題。保胎靈片的生產(chǎn)質(zhì)量管理不符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》相關(guān)規(guī)定。

因此，國家藥監(jiān)局責(zé)成相關(guān)部門收回西安自力中藥集團(tuán)有限公司等3家藥企相關(guān)藥品GMP證書，并對其違法違規(guī)行為依法調(diào)查處理。

檢查發(fā)現(xiàn)問題——西安自力中藥集團(tuán)有限公司

一、企業(yè)磁朱丸未按照注冊工藝生產(chǎn)，未評估工藝變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量帶來的影響。磁朱丸朱砂粉碎工藝與衛(wèi)生部部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)WS3-B-2061-95不一致,《磁朱丸工藝規(guī)程》（文件編號：STD-SC-085-04）工藝流程圖與中間產(chǎn)品質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)及文字描述不一致。企業(yè)未考慮朱砂粉碎處理方式改變對產(chǎn)品療效及安全性的影響。

二、未充分評估毒性藥材或毒性飲片與普通產(chǎn)品共用區(qū)域或共用設(shè)備的風(fēng)險(xiǎn)，交叉污染控制措施不充分。（一）《中藥口服固體制劑多產(chǎn)品公用風(fēng)險(xiǎn)評估》（STD-FX-004-01）報(bào)告，未根據(jù)生產(chǎn)的品種及品種的特性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，未評估毒性藥材或毒性飲片與其它普通產(chǎn)品共用區(qū)域或共用設(shè)備生產(chǎn)可能帶來的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。（二）WFJ-20型微粉碎機(jī)組（設(shè)備編號：2-106-101）用于小金丸和磁朱丸的粉碎，微粉機(jī)齒盤內(nèi)殘留較多藥材細(xì)粉。（三）5月25日檢查當(dāng)天發(fā)現(xiàn)提取車間毒性藥材粉碎工序與潔凈走廊之間未形成相對負(fù)壓，缺少壓差指示裝置，回風(fēng)口氣流倒灌。

三、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證存在問題，質(zhì)量管理相關(guān)人員與其崗位職責(zé)不相適應(yīng)。（一）磁朱丸（批號：20151002）中間產(chǎn)品朱砂含量不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求，但檢驗(yàn)人、復(fù)核人、審核人均按合格審核通過。（二）制草烏（檢驗(yàn)單號：YL-201703-028）檢驗(yàn)原始記錄，次烏頭堿與新烏頭堿、苯甲酰新烏頭原堿與苯甲酰次烏頭原堿的出峰順序標(biāo)示顛倒。（三）所有樣品高效液相含量測定對照品均只稱取一份進(jìn)兩針，個(gè)別原料稱2份各進(jìn)一針（如巴豆，報(bào)告單號：YL-201708-001）；制草烏（報(bào)告編號：YL-201704-031）含量測定采用十萬分之一天平稱苯甲酰烏頭原堿0.52mg，巴豆（報(bào)告單號：YL-201708-001）含量測定稱取巴豆苷對照品2.58mg。（四）前處理車間中間站2批首烏丸總混后的粉末顏色差別明顯；巴豆（報(bào)告單號：YL-201703-033）巴豆苷含量為0.87%，巴豆霜（報(bào)告編號：YL-201703-036，為報(bào)告單號：YL-201703-033的巴豆粉末25.7kg加7.10kg淀粉混合制得）含量為0.86%。企業(yè)未將上述情況識別為偏差，未啟動(dòng)偏差調(diào)查程序。

檢查發(fā)現(xiàn)問題——釣魚臺醫(yī)藥集團(tuán)吉林天強(qiáng)制藥股份有限公司

一、藥材管理不規(guī)范，部分缺少來源證明。（一）未能提供120701批阿膠（用于保胎靈、女寶膠囊生產(chǎn)）的供應(yīng)商相關(guān)檔案，也未能提供合法票據(jù)證明120701批阿膠的合法來源。（二）企業(yè)《凈料凈藥材進(jìn)出臺賬》記錄140401批阿膠（用于保胎靈、女寶膠囊生產(chǎn)）供應(yīng)商為A公司，企業(yè)未能提供2014年度A公司合法票據(jù)，企業(yè)未能提供140401批阿膠采購前供應(yīng)商審計(jì)記錄和質(zhì)量保證協(xié)議，企業(yè)無法提供資料證明140401批阿膠的合法來源。

（三）接骨續(xù)筋片所用藥材蜥蜴無法追溯購進(jìn)渠道。企業(yè)中藥材初驗(yàn)記錄顯示，企業(yè)于2015年11月25日到貨初驗(yàn)了自“B公司”購進(jìn)的蜥蜴257kg，于2016年12月31日到貨初驗(yàn)了自“C公司”購進(jìn)的蜥蜴11kg，而財(cái)務(wù)部門提供的請款單和中國農(nóng)業(yè)銀行客戶通知書等憑證無法證明藥材蜥蜴來自以上供應(yīng)商。（四）2014年至今財(cái)務(wù)記錄累計(jì)阿膠入庫量為4254.3kg，企業(yè)凈料/凈藥材進(jìn)出臺賬顯示阿膠購進(jìn)數(shù)量為3002kg，兩者相差1252.3kg?，F(xiàn)場檢查期間，企業(yè)提供了900kg阿膠購進(jìn)發(fā)票，其余阿膠為企業(yè)估價(jià)入賬，現(xiàn)場未能提供供應(yīng)商相關(guān)票據(jù)。（五）質(zhì)量管理管理負(fù)責(zé)人未履行供應(yīng)商評估、批準(zhǔn)物料供應(yīng)商職能。

二、數(shù)據(jù)可靠性問題。（一）未能提供檢驗(yàn)原始記錄。未能提供160201批女寶膠囊部分原藥材檢驗(yàn)原始記錄；未能提供150601批白芍（用于保胎靈生產(chǎn)）和140401批白芍（用于保胎靈、女寶膠囊生產(chǎn)）的檢驗(yàn)原始記錄；未能提供140401批和150701批阿膠（用于保胎靈、女寶膠囊生產(chǎn)）的檢驗(yàn)原始記錄；未能提供131101批穿山龍（用于接骨續(xù)筋片生產(chǎn)）和150901批焦檳榔委托檢驗(yàn)報(bào)告和委托檢驗(yàn)合同。（二）檢驗(yàn)原始記錄中多次出現(xiàn)計(jì)算錯(cuò)誤。續(xù)斷（批號：151001、150601、180401），計(jì)算公式中未代入稀釋倍數(shù)，含量測定結(jié)果比實(shí)際結(jié)果減少了10倍。菟絲子（批號：151001），計(jì)算公式中稀釋倍數(shù)代錯(cuò)，含量測定結(jié)果比實(shí)際結(jié)果減少了10倍。桃仁（批號：150701），計(jì)算公式中稀釋倍數(shù)代錯(cuò)，含量測定結(jié)果比實(shí)際結(jié)果增加了2.5倍，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不得少于2.0%，原始記錄中錯(cuò)誤計(jì)算結(jié)果為4.3%，代入正確稀釋倍數(shù)計(jì)算結(jié)果為1.7%，實(shí)際檢驗(yàn)結(jié)果不合格。檢驗(yàn)人員、復(fù)核人員、化學(xué)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人均未能發(fā)現(xiàn)以上錯(cuò)誤。

（三）計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)人員權(quán)限設(shè)置不合理。化學(xué)實(shí)驗(yàn)室電腦設(shè)立二級權(quán)限（管理員、分析員），用分析員帳號進(jìn)入電腦，電腦中所有文件（包括檢驗(yàn)原始數(shù)據(jù)文件）均可刪除，管理員可修改電腦系統(tǒng)時(shí)間。液相色譜儀軟件設(shè)立三級權(quán)限（管理員、分析員、操作員），分析員帳號未設(shè)立密碼，用分析員帳號進(jìn)入色譜軟件系統(tǒng)不能修改檢驗(yàn)方法和積分參數(shù)，用管理員（化驗(yàn)室主任）帳號進(jìn)入系統(tǒng)，可修改檢驗(yàn)方法和積分參數(shù)，但現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)管理員不熟悉修改積分參數(shù)相關(guān)要求。調(diào)查發(fā)現(xiàn)自2017年起，液相色譜儀軟件管理員為該化驗(yàn)室主任，但該化驗(yàn)室主任于2018年4月21日才由倉庫主任調(diào)任現(xiàn)化驗(yàn)室主任?，F(xiàn)場查閱170601批酸棗仁電子圖譜，調(diào)閱的電子圖譜未能復(fù)原原始檢驗(yàn)記錄中的積分結(jié)果，積分參數(shù)經(jīng)反復(fù)覆蓋并且未保存。

三、批生產(chǎn)記錄、藥材進(jìn)出庫臺賬記錄與財(cái)務(wù)系統(tǒng)的物料出入庫數(shù)據(jù)存在較大差異。（一）成品入庫量差異。2015年至今，女寶膠囊批生產(chǎn)記錄顯示生產(chǎn)量合計(jì)為345.72萬粒，財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)顯示該產(chǎn)品成品入庫量為993.24萬粒。參茸鹿胎膏批生產(chǎn)記錄顯示生產(chǎn)量合計(jì)為229.85萬塊，財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)顯示該成品入庫量為784.2萬塊。（二）藥材出庫量差異。女寶膠囊、參茸鹿胎膏共用藥材荊芥穗（碳）。2015年至今，財(cái)務(wù)累計(jì)數(shù)據(jù)顯示荊芥穗出庫量為2448kg。現(xiàn)場檢查時(shí)荊芥穗庫存為0。按照2015至今女寶膠囊、參茸鹿胎膏批記錄統(tǒng)計(jì)，荊芥穗投料量約為641kg。

四、未按要求開展工藝驗(yàn)證。企業(yè)未開展接骨續(xù)筋片50萬片前處理提取及制劑工藝驗(yàn)證、未開展女寶膠囊150萬粒前處理及提取工藝驗(yàn)證，女寶膠囊制劑100萬粒、50萬粒制劑工藝驗(yàn)證。

五、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理不規(guī)范。（一）無對照品溶液配制記錄（僅記錄取樣量）以及領(lǐng)用記錄，同時(shí)在檢驗(yàn)原始記錄中僅記錄中檢院對照品的批號，未體現(xiàn)對照品溶液的相關(guān)信息，難以溯源。（二）《質(zhì)量控制室標(biāo)準(zhǔn)品/對照品/對照藥材的管理規(guī)定》規(guī)定配制好的對照品溶液可存放6個(gè)月。遠(yuǎn)志山酮Ⅲ和柚皮苷對照品溶液未進(jìn)行穩(wěn)定性考察，抽查《芍藥苷對照品溶液穩(wěn)定性研究方案》僅進(jìn)行3個(gè)月穩(wěn)定性考察。

（三）檢驗(yàn)原始記錄中所有藥材顯微鑒別檢驗(yàn)結(jié)果均用打印的文字描述，無繪圖或拍照，并且未建立顯微鏡使用記錄；浮小麥（批號：170101）（檢驗(yàn)時(shí)間：2017.1.19）、膽南星（批號：170101）（檢驗(yàn)時(shí)間：2017.1.7）二氧化硫殘留量檢測均使用型號為TG328A的天平，該天平使用記錄中未見相關(guān)使用記錄。（四）151101批沉香（用于女寶膠囊生產(chǎn)）未檢驗(yàn)特征圖譜和含量測定。

檢查發(fā)現(xiàn)問題——吉林國藥制藥有限責(zé)任公司

一、質(zhì)量管理體系不能有效運(yùn)行。（一）保胎靈片使用的中藥材炮制后未按照《中國藥典》的要求進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)即投產(chǎn)使用。（二）企業(yè)2015至2017年均生產(chǎn)了保胎靈片，但未進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧。

（三）變更控制不符合要求，如更換化驗(yàn)室高效液相色譜電腦硬盤、調(diào)整胎靈片糖衣用料批消耗指標(biāo)均未進(jìn)行變更控制。（四）偏差管理不符合要求，如2017年8月生產(chǎn)的保胎靈膏粉（批號Q20170803、Q20170804）于2018年5月使用，存放時(shí)間超過企業(yè)規(guī)定的半年保存期，未進(jìn)行偏差調(diào)查。

二、數(shù)據(jù)可靠性不符合要求，關(guān)鍵記錄存在信息不一致、未保存、無法溯源等情況。（一）企業(yè)不保存《物料貨位卡》，在物料發(fā)放結(jié)束后銷毀，僅使用未受控的word電子文檔記錄；不保存生產(chǎn)車間設(shè)備使用日志。（二）保胎靈（批號20150701）批生產(chǎn)記錄顯示批量為90萬片，但財(cái)務(wù)《記賬憑證》成本核算顯示該批次的批量為48萬片。

（三）采購自A公司的3批阿膠無供貨商隨貨同行單，且A公司自2015年以來對該企業(yè)開具的發(fā)票明細(xì)中無阿膠，企業(yè)相關(guān)批次阿膠采購情況不能溯源。（四）實(shí)驗(yàn)室高效液相色譜儀的《儀器使用日志》每天使用一張記錄頁，且每張記錄頁僅記錄1-2條儀器使用信息，剩余部分留空，記錄不連續(xù)，存在潛在修改的可能性。（五）除批生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)記錄外，其它的輔助記錄未受控發(fā)放；已作廢的文件無作廢標(biāo)識。