1型糖尿病依賴胰島素皮下注射治療，而2型糖尿病隨著病程逐漸延長，絕大多數(shù)最終也需要胰島素治療才能實現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)。自從基因重組技術(shù)發(fā)明開始，人們就憧憬有朝一日實現(xiàn)胰島素基因治療，擺脫注射胰島素的痛苦。但目前尚無糖尿病血糖控制方面的基因治療方案，被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗。因此，糖尿病血糖控制相關(guān)的基因治療，還需走很長的路才能見到曙光。

　　針對1型糖尿病的基因治療

　　1型糖尿病發(fā)病機(jī)制，以自身免疫性胰島B細(xì)胞損傷為特征。胰島炎的啟動與機(jī)體對胰島B細(xì)胞的失耐受有關(guān)，而胰島B細(xì)胞破壞速度和自身免疫的活度以及B細(xì)胞抗損傷能力有關(guān)。近年來，基于自身抗原誘導(dǎo)的免疫耐受取得了長足的進(jìn)展?；诖嗽硭O(shè)計的基因治療研究也發(fā)現(xiàn)，谷氨酸脫羧酶(GAD)基因疫苗可顯著減輕或阻止自身免疫性胰島炎的發(fā)生、進(jìn)展和糖尿病的發(fā)生。另外，基于保護(hù)性淋巴因子的基因治療研究發(fā)現(xiàn)，白介素4(IL4)、白介素10(IL10)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)等具有免疫調(diào)節(jié)作用的淋巴因子，可顯著減輕胰島炎程度，阻止或減少糖尿病的發(fā)生。

　　慢性的活度炎癥是胰島素抵抗及代謝綜合征的特征，不僅是2型糖尿病發(fā)生的始動或促進(jìn)因素，也是1型糖尿病發(fā)生的促進(jìn)因素。糖尿病個體在代謝綜合征或胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)、血糖升高前，就存在高于非肥胖和胰島素敏感非糖尿病個體水平的蛋白質(zhì)非酶促糖基化終末產(chǎn)物(AGE)。這時循環(huán)中的AGE主要來源于食物或機(jī)體廣泛的活度慢性炎癥過程。食源性、高糖刺激的AGE具有同樣的促炎癥、促氧化應(yīng)激的作用。采用注射其受體和抗體的方法，可以減輕機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，其受體還能提高機(jī)體抗氧化應(yīng)激的能力，顯著減少大鼠糖尿病的發(fā)生。

　　針對2型糖尿病的基因治療

　　2型糖尿病不是以胰島素缺乏為主要特征，而是表現(xiàn)為胰島素作用不足和胰島B細(xì)胞分泌胰島素生理性特征發(fā)生了改變。新近研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者腸道L細(xì)胞分泌的胰高血糖素樣肽1(GLP1，具有促進(jìn)胰島B細(xì)胞葡萄糖反應(yīng)性)水平，明顯低于非糖尿病者。皮下注射GLPI可顯著改善2型糖尿病的胰島素敏感性和胰島素分泌。另外，脂聯(lián)素具有明顯的抗慢性炎癥的作用，肥胖、胰島素抵抗者脂聯(lián)素水平，低于非肥胖和胰島素敏感者。小鼠實驗顯示，脂聯(lián)素可使糖尿病小鼠的肝臟攝取葡萄糖能力增強(qiáng)，血糖和甘油三酯水平降低，胰島素敏感性恢復(fù)正常。瘦素的作用至今未明，但瘦素基因突變的小鼠和瘦素受體基因突變的小鼠表現(xiàn)為肥胖、胰島素抵抗和糖尿病。小鼠實驗顯示，肌肉注射瘦素表達(dá)質(zhì)粒可顯著糾正小鼠的體重和代謝紊亂，抑制小鼠食欲。因此，基于脂聯(lián)素和瘦素的基因治療體系，可能有助于肥胖性2型糖尿病的治療。

　　總之，就糖尿病基因治療而言，對于胰島素絕對缺乏的l型糖尿病患者，胰島素基因替代治療是必不可少的。非調(diào)控基礎(chǔ)胰島素基因表達(dá)，雖然可以在一定程度上改善血糖控制程度，但是很難實現(xiàn)安全、全方位的血糖達(dá)標(biāo)?；诟渭?xì)胞、腸道內(nèi)分泌細(xì)胞的體內(nèi)胰島素基因治療可能更合理，但是肝臟胰島素基因轉(zhuǎn)導(dǎo)，肝臟轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)錄因子基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的有效性和安全性，仍需更大的創(chuàng)新，經(jīng)腸道腸黏膜內(nèi)分泌細(xì)胞胰島素基因治療探索，有助于實現(xiàn)避免非腸道基因轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的不安全因素。對于緩慢進(jìn)展的自身免疫性糖尿病，糾正免疫紊亂，提高胰島B細(xì)胞的抗損傷能力，最大限度地保留內(nèi)源胰島B細(xì)胞的體積和胰島分泌能力，可能是比較實際的途徑。對于2型糖尿病，由于胰島素作用的不足，補(bǔ)充胰島素基因治療可能不實用，因為一般異位胰島素基因表達(dá)，很難滿足胰島素抵抗對胰島素劑量的需求。改善胰島素抵抗的基因治療措施，可能更有利于血糖控制的改善。

（實習(xí)編輯：黃俊達(dá)）