糖尿病降糖治療的根本目的是什么？是減少糖尿病高發(fā)的致殘、致命的心血管并發(fā)癥的發(fā)生率。為此，首先要弄清高血糖和心血管并發(fā)癥之間的關(guān)系。然而，這個(gè)看似簡(jiǎn)單的命題卻耗盡了無(wú)數(shù)糖尿病工作者的畢生精力而至今仍未能完全解決。

　　早在20世紀(jì)40年代，Joslin就提出高血糖是糖尿病血管并發(fā)癥的罪魁禍?zhǔn)祝瑖?yán)格控制血糖有望防止血管并發(fā)癥。然而，當(dāng)時(shí)此觀點(diǎn)未被同仁們認(rèn)可，反而招來(lái)一片唏噓之聲。此后開(kāi)始了長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年的“血糖控制能否預(yù)防并發(fā)癥”之爭(zhēng)，直至1993年，糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)（DCCT）結(jié)果發(fā)表才有了肯定的答案，即長(zhǎng)期高血糖癥與1型糖尿病血管病變相關(guān)，強(qiáng)化降糖能顯著減少1型糖尿病微血管并發(fā)癥及神經(jīng)并發(fā)癥，但降糖對(duì)大血管病的益處因病例太少而無(wú)法定論。遺憾的是Joslin早已辭世，未能分享到他信念勝利的愉悅。另一位糖尿病大師英國(guó)的RobertTurner，也為驗(yàn)證這一真理奉獻(xiàn)了一生。在他乘鶴西去時(shí)也未能見(jiàn)到強(qiáng)化血糖控制對(duì)預(yù)防大血管病的肯定益處。

　　在這樣的背景下，世紀(jì)之交，國(guó)外同仁組織了控制糖尿病心血管風(fēng)險(xiǎn)研究(ACCORD)、強(qiáng)化控糖與糖尿病血管轉(zhuǎn)歸研究(ADVANCE)、美國(guó)退伍軍人糖尿病研究(VADT)等大型臨床終點(diǎn)試驗(yàn)和糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)/糖尿病干預(yù)及并發(fā)癥流行病學(xué)(DCCT/EDIC)、英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)后續(xù)隨訪試驗(yàn)等，企圖再度攻關(guān)。

　　2008年，以上試驗(yàn)結(jié)果陸續(xù)揭曉。人們熱切期盼著奇跡的發(fā)生，孰料ACCORD率先潑了一瓢冷水！強(qiáng)化降糖非但未能減少心血管疾病（CVD）事件，反而明顯增加了糖尿病患者的病死率。輿論頓時(shí)嘩然，糖尿病工作者倏而陷入迷盲，仿佛走進(jìn)了死胡同。若非同時(shí)尚有幾個(gè)大試驗(yàn)的結(jié)果參證，否則還真難將ACCORD的疑團(tuán)解開(kāi)。

　　經(jīng)過(guò)近一年的深思熟慮和對(duì)幾個(gè)大試驗(yàn)的對(duì)比分析后，國(guó)際糖尿病、內(nèi)分泌和心臟病學(xué)界已對(duì)上述試驗(yàn)中所發(fā)現(xiàn)的一些新問(wèn)題達(dá)成了初步的共識(shí)，這些新理念將在今后一個(gè)時(shí)期對(duì)糖尿病的研究和防治策略產(chǎn)生重要影響?，F(xiàn)將主要的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)淺析如下。

　　經(jīng)驗(yàn)之一：強(qiáng)化降糖緣何增加病死率

　　ACCORD強(qiáng)化組較標(biāo)準(zhǔn)組死亡增多（257vs.203）的原因迄今雖尚未定論，但分析認(rèn)為可能與對(duì)一群極高危的糖尿病患者采取了不恰當(dāng)?shù)倪^(guò)于激進(jìn)的治療策略有關(guān)。這群患者高齡、病程長(zhǎng)（12年以上）、病情嚴(yán)重（HbA1c高），存在粥樣硬化和CVD并發(fā)癥；不恰當(dāng)?shù)倪^(guò)于激進(jìn)的治療策略如過(guò)度強(qiáng)化降糖，短期內(nèi)將較高水平的HbA1c快速下降達(dá)標(biāo)至＜6%，由此招致嚴(yán)重低血糖發(fā)生率高達(dá)16%，體重亦增加；用藥種類繁多，可能發(fā)生藥物之間不良交互反應(yīng)等。盡管如此，不應(yīng)將死亡增多歸咎于HbA1c降低至靶目標(biāo)（6.0%～6.5%）本身。因?yàn)锳DVANCE的HbA1c目標(biāo)值與ACCORD相當(dāng)，但病死率卻未增加。再者，即便是在ACCORD，其亞組分析顯示，基線HbA1c＜8%，先前無(wú)明顯CVD事件的患者其一級(jí)CVD終點(diǎn)也顯著減少。VADT強(qiáng)化組CVD死亡雖然也增加，但較之標(biāo)準(zhǔn)組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（38vs.29），且事后亞組分析也顯示病程短于12年者強(qiáng)化降糖可使CVD獲益，但強(qiáng)化降糖對(duì)病程長(zhǎng)者為中性或負(fù)性結(jié)果。

　　經(jīng)驗(yàn)之二：強(qiáng)化降糖達(dá)標(biāo)如何進(jìn)行

既然ACCORD和VADT強(qiáng)化降糖組死亡增多（后者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），是否應(yīng)該放棄強(qiáng)化降糖達(dá)標(biāo)（HbA1c＜7%）？甚至是否應(yīng)提高HbA1c達(dá)標(biāo)水平？答案是否定的。2009年，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）指南中修訂的糖尿病醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)提出：血糖控制仍是糖尿病處理的基礎(chǔ)。同時(shí)提出，強(qiáng)化降糖對(duì)1型和2型糖尿病微血管并發(fā)癥和神經(jīng)并發(fā)癥的益處已成定論，ADVANCE強(qiáng)化組顯著減少新生的白蛋白尿及其惡化的風(fēng)險(xiǎn)。

　　DCCT/EDIC9年隨訪和UKPDS后續(xù)10年隨訪研究均見(jiàn)到了1型或2型糖尿病早期強(qiáng)化降糖所帶來(lái)的對(duì)大血管病的長(zhǎng)期顯著獲益（DCCT/EDICCVD減少42%，UKPDS減少18%），即所謂強(qiáng)化降糖所致“后續(xù)效應(yīng)”（legacyeffect）或良好的“代謝記憶”（metabolicmemory）作用。那么，是否每個(gè)糖尿病患者都需要強(qiáng)化降糖？也不是。適于強(qiáng)化治療的對(duì)象是：早期輕癥患者，強(qiáng)化降糖達(dá)標(biāo)以減少CVD事件。其HbA1c目標(biāo)至少應(yīng)＜7%（A級(jí)循證），可＜6.5%。若無(wú)低血糖發(fā)生亦可降至6%或以下。反之，病程很長(zhǎng)或預(yù)期壽命不長(zhǎng)的高齡患者、已有明顯粥樣硬化及CVD并發(fā)癥的患者、有多種共患病的晚期糖尿病患者、HbA1c很高（＞10%）的重癥患者、雖經(jīng)多種治療（包括胰島素應(yīng)用）尚難以達(dá)標(biāo)、有嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)者，均不宜強(qiáng)化降糖，其血糖目標(biāo)值可高于前者。

　　關(guān)于達(dá)標(biāo)的速度：ACCORD及ADVANCE一反一正的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)表明，降糖切忌過(guò)快、過(guò)猛，而宜漸進(jìn)平穩(wěn)安全達(dá)標(biāo)，后者的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)身體的沖擊小，不增體重，低血糖少。

　　經(jīng)驗(yàn)之三：磺脲類的CVD安全性是好的

　　美國(guó)大學(xué)聯(lián)合糖尿病究計(jì)劃(UGDP)結(jié)論雖然早已被推翻，但糖尿病學(xué)界一直多少存在對(duì)磺脲類降糖藥（SU）心血管安全性的戒心。ADVANCE是以SU為基本治療藥物的臨床大試驗(yàn)，其強(qiáng)化組90%以上用格列齊特緩釋片，平均治療5年以上，未增加CVD死亡，且大血管終點(diǎn)于4.5年后開(kāi)始降低，表明格列齊特緩釋片對(duì)心臟是安全的，ADA和歐洲糖尿病學(xué)會(huì)（EASD）關(guān)于高血糖處理的共識(shí)聲明也將SU類列為2型糖尿病首選藥。

　　經(jīng)驗(yàn)之四：預(yù)防CVD應(yīng)多維治療

　　重申并強(qiáng)調(diào)2型糖尿病的防治應(yīng)全面防治其心血管多危險(xiǎn)因素，包括處理肥胖、高血壓、血脂異常、抗凝、改善胰島素抵抗、改善胰島B細(xì)胞功能和戒煙等。

　　小結(jié)

　　眾多臨床終點(diǎn)試驗(yàn)已證明，對(duì)高齡、晚期高度進(jìn)展的糖尿病患者采用激進(jìn)強(qiáng)化降糖，期盼短期內(nèi)“出奇跡”不現(xiàn)實(shí)，風(fēng)險(xiǎn)大。即使對(duì)早期輕癥患者，強(qiáng)化治療三五年也難見(jiàn)到CVD顯著降低。因此，強(qiáng)化降糖減低大血管病變，降低CVD死亡是一件十分艱難、曠日持久的事情。糖尿病大血管病的防治必須始于糖尿病早期且需進(jìn)行CVD多危險(xiǎn)因素綜合干預(yù)。

（實(shí)習(xí)編輯：黃俊達(dá)）