當(dāng)人體自身胰島細(xì)胞受到免疫系統(tǒng)攻擊，無(wú)法生產(chǎn)胰島素時(shí)，1型糖尿病發(fā)生;當(dāng)人體對(duì)胰島素敏感性降低、發(fā)生胰島素抵抗時(shí)2型糖尿病發(fā)生。當(dāng)大腦中掌管記憶的神經(jīng)突觸缺乏胰島素時(shí)，是否有又一種類型的糖尿病發(fā)生?

　　在培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元細(xì)胞中，1μM胰島素可以完全阻止ADDL誘導(dǎo)的樹(shù)突IR缺失，表現(xiàn)為熒光增強(qiáng)(圖1a和1b)。通過(guò)檢測(cè)氧化應(yīng)激水平的DHE熒光測(cè)試發(fā)現(xiàn)，在暴露于ADDL的海馬細(xì)胞中，用胰島素處理可減少細(xì)胞的氧化應(yīng)激，表現(xiàn)為紅色熒光減弱(圖2a和2b)。

　　同樣暴露于ADDL為期24小時(shí)，胰島素處理過(guò)的神經(jīng)元細(xì)胞(圖3a)與未處理過(guò)的(圖3b)相比，前者突觸樹(shù)突棘(綠色熒光標(biāo)記)更多，突觸結(jié)合的ADDL(紅色熒光標(biāo)記)更少(圖3c和3d)。

　　阿爾茨海默?。耗懔私舛嗌?

　　阿爾茨海默病(AD)是神經(jīng)系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為記憶丟失并逐漸進(jìn)展為嚴(yán)重癡呆。1906年，德國(guó)精神科醫(yī)師阿爾茨海默首次發(fā)現(xiàn)了這種疾病。在隨后的研究中，人們發(fā)現(xiàn)AD伴隨著一系列組織病理學(xué)、分子以及細(xì)胞信號(hào)通路的變化。包括神經(jīng)細(xì)胞死亡、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、β淀粉樣蛋白聚集和線粒體功能受損、細(xì)胞能量代謝改變以及慢性氧化應(yīng)激等。有研究提示，在早期AD中，神經(jīng)細(xì)胞對(duì)葡萄糖利用下降、能量代謝受損等均與胰島素信號(hào)通路受損有關(guān)。

　　美國(guó)學(xué)者于2005年證實(shí)，胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)、IGF-2及其受體在AD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)顯著降低，而且降低幅度與AD進(jìn)展程度相關(guān)。這樣的結(jié)果把AD與胰島素明確聯(lián)系在了一起，也第一次提示“AD可能是3型糖尿病”的假說(shuō)。相關(guān)論文發(fā)表于《阿爾茨海默病雜志》[J Alzheimers Dis2005,7(1)：63]。

　　ADDL的神經(jīng)毒性作用

　　大腦中的神經(jīng)突觸和突觸可塑性在記憶功能中起著至關(guān)重要的作用。每個(gè)神經(jīng)元細(xì)胞都伸出軸突和樹(shù)突，它們的表面布滿突起狀的樹(shù)突棘。樹(shù)突棘是神經(jīng)元間形成突觸的主要部位，而突觸又連接了各個(gè)神經(jīng)元細(xì)胞。在學(xué)習(xí)記憶過(guò)程中，突觸可塑性常與樹(shù)突棘的形態(tài)變化相伴發(fā)生。

　　1998年，美國(guó)西北大學(xué)的克萊因(Klein)等首次將AD的致病元兇“曝光”——由β淀粉樣蛋白寡聚物形成的β淀粉樣蛋白衍生的可擴(kuò)散配體(ADDL)是一種神經(jīng)毒素，可與神經(jīng)突觸結(jié)合，破壞其結(jié)構(gòu)、阻礙其功能;突觸與ADDL結(jié)合后，神經(jīng)元細(xì)胞之間無(wú)法“溝通”，進(jìn)而引起記憶丟失和相關(guān)的神經(jīng)損害。相關(guān)論文發(fā)表于《美國(guó)科學(xué)院院刊》[Proc Natl Acad Sci U S A1998,95(11)：6448]。

　　大約一年前，Klein等又發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元細(xì)胞表面的胰島素受體(IR)對(duì)ADDL非常敏感，進(jìn)一步揭發(fā)了ADDL的“罪行”——ADDL可導(dǎo)致神經(jīng)元表面IR數(shù)量減少，干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元對(duì)胰島素的敏感性降低，甚至發(fā)生胰島素抵抗。相關(guān)論文發(fā)表于《美國(guó)試驗(yàn)生物學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)盟雜志》[FASEBJ2008,22(1)：246]。

　　胰島素對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用

　　在剛剛發(fā)表的研究中，Klein等發(fā)現(xiàn)，使用胰島素可以防止ADDL與神經(jīng)突觸結(jié)合，對(duì)神經(jīng)突觸有保護(hù)作用[Proc Natl Acad Sci U S A 2009,106(6)：1971]。

　　試驗(yàn)結(jié)果表明，較低濃度的胰島素即可保護(hù)暴露于ADDL的神經(jīng)元細(xì)胞表面IR(圖1)。ADDL增加神經(jīng)突觸氧化應(yīng)激，而胰島素對(duì)這個(gè)不良作用也有抑制作用(圖2)。此外，胰島素還可保護(hù)突觸樹(shù)突棘不受ADDL損害。在暴露于ADDL24小時(shí)后，突觸樹(shù)突棘呈現(xiàn)嚴(yán)重受損，而胰島素能夠抑制ADDL誘導(dǎo)的神經(jīng)突觸樹(shù)突棘變性(圖3)。進(jìn)一步分析表明，胰島素的這些保護(hù)作用有賴于IR活性。采用IR蛋白酪氨酸激酶活性抑制劑可以完全阻斷胰島素對(duì)抗ADDL的能力。

　　用于治療2型糖尿病患者胰島素抵抗的藥物羅格列酮(胰島素增敏劑)可以增強(qiáng)胰島素對(duì)神經(jīng)突觸的保護(hù)作用。暴露于ADDL的海馬神經(jīng)元細(xì)胞在經(jīng)過(guò)100nM胰島素和10μM羅格列酮處理后，細(xì)胞與ADDL結(jié)合減少，樹(shù)突表面IR豐富。

　　進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用羅格列酮與胰島素對(duì)神經(jīng)突觸的保護(hù)屬于協(xié)同作用，而非疊加作用。