一、概述

　　在糖尿病的四種類型里，MODY屬于特殊類型的糖尿病的一種，是一組高度異質(zhì)性的單基因遺傳病，其主要特點(diǎn)是有三代或以上的家族發(fā)病史，符合常染色體顯性遺傳規(guī)律;發(fā)病年齡常小于25歲;無自發(fā)酮癥，確診后至少5年內(nèi)不需要用胰島素治療。隨著分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，迄今已發(fā)現(xiàn)6種MODY亞型，即MODY1/肝細(xì)胞核因子-4α(HNF-4α)，MODY2/葡萄糖激酶(GCK)，MODY3/肝細(xì)胞核因子-1α(HNF-1α)，MODY4/胰島素啟動(dòng)因子-1(IPF-1)，MODY5/肝細(xì)胞核因子-1β(HNF-1β)，MODY6/神經(jīng)源性分化因子(NeuroD1/BETA2)，其中，除MODY2與葡萄糖代謝途徑的“感受器”GCK基因突變相關(guān)外，其余均為調(diào)節(jié)胰島素基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子變異。MODY主要發(fā)病機(jī)制是胰島β細(xì)胞的胰島素分泌功能缺陷，而不是胰島素抵抗。此外，在遺傳性上，MODY與1型糖尿病不同，與HLA單倍型無關(guān)。本病的發(fā)病率各地區(qū)報(bào)道不一，約占2型糖尿病的2%～5%左右。

　　二、診斷思路

　　(一)臨床特征及相關(guān)基因

　　1.MODY1與HNF-4αMODY1基因亦稱為腺苷酸脫氨酶(ADA)基因，該基因的cDNA于1992年克隆成功，全基因序列于1996年確定。HNF-4α突變，導(dǎo)致脫氧腺嘌呤核苷代謝受阻，使其濃度升高，同時(shí)其相應(yīng)的5’-三磷酸衍生物dATP濃度升高，繼而將抑制核糖核苷酸還原酶活性，阻斷脫氧腺嘌呤核苷酸前體合成，使DNA復(fù)制受阻。脫氧腺嘌呤核苷對β細(xì)胞的毒性最強(qiáng)，這是因?yàn)樵谖闯墒斓?beta;細(xì)胞中嘌呤核糖核苷代謝旺盛，β細(xì)胞內(nèi)脫氧腺嘌呤核苷激酶活性升高，使dATP消耗增加，蛋白合成減少，β細(xì)胞不能得到代謝所需的能量和營養(yǎng)物質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。隨著年齡的增長，病情加重，臨床體征出現(xiàn)，由此終致MODY1發(fā)生。

　　MODY1患者高血糖隨著病程延長而增高，因此，有相當(dāng)部分患者需要口服降糖藥物或胰島素治療(約30%~40%需胰島素治療)。有報(bào)道，MODY1患者胰島β細(xì)胞分泌功能以每年1%~4%的速率遞減，這種進(jìn)行性衰退提示β細(xì)胞不能代償HNF-4a基因的功能缺陷。MODY1患者可出現(xiàn)糖尿病各種并發(fā)癥，尤以微血管并發(fā)癥，特別是視網(wǎng)膜和腎臟病變最常見。HNF-4a基因突變除對胰島β細(xì)胞功能的影響外，對腎臟和肝臟功能也都有影響。MODY1患者可因三酰甘油和載脂蛋白生物合成障礙，約50%的患者出現(xiàn)血清三酰甘油水平降低，25%的患者血清載脂蛋白AⅡ，CⅢ和脂蛋白(α)水平降低。此外，HNF-4a基因突變還可影響胰島α和胰多肽細(xì)胞的功能，表現(xiàn)為精氨酸刺激下胰高糖素分泌功能受損以及低血糖誘導(dǎo)的胰多肽分泌減少。

　　2.MODY2與GCK基因MODY2是一種高外顯率的常染色體顯性遺傳性疾病，是MODY中最常見的疾病，幾乎在所有的人種和種族中都有發(fā)現(xiàn)，與GCK基因的突變有關(guān)。GCK基因定位于染色體7p13-15上，為單拷貝基因，由12個(gè)外顯子組成，可在人的β細(xì)胞和肝細(xì)胞中表達(dá)，編碼具有類似特征的蛋白質(zhì)即GCK，該蛋白被認(rèn)為是β細(xì)胞葡萄糖感受器(其作用是調(diào)節(jié)胰島素分泌和血糖濃度關(guān)系)的重要組成部分，GCK基因變異通過損害β細(xì)胞對葡萄糖的感受功能，導(dǎo)致胰島素分泌不足。自1992年Vinnet等首次報(bào)道第7號外顯子的無義突變，即GAG279(GLU)-TAG終止密碼子)以來，至今已發(fā)現(xiàn)約有130多個(gè)無義突變或錯(cuò)義突變與MODY2相關(guān)。值得注意的是，在這種基因突變的病人中很大一部分是雜合子，由于雜合子病人保留有正常的等位基因。因此，有近50%胰島素分泌功能，常常僅伴輕度高血糖(6.1mmol/L~8.0mmol/L)，很少超過10mmol/L，臨床經(jīng)過良好，甚至終身無DM癥狀，也很少有DM血管并發(fā)癥，僅2%的患者需要胰島素治療。這可能是由于輕度高血糖可引起β細(xì)胞內(nèi)野生型GCK等位基因的表達(dá)增加，使胰島素分泌相對增加。不過，一些患者進(jìn)食高糖物質(zhì)后，由于胰島素分泌不足以及肝內(nèi)葡萄糖激酶活性低，導(dǎo)致葡萄糖在肝、腎內(nèi)貯積，糖代謝受阻，ATP減少，血磷和細(xì)胞內(nèi)磷減少。ATP與Mg2+螯合，故血鎂增高。糖不能經(jīng)過糖酵解途徑代謝，以及GCK刺激丙酮酸激酶活性，故乳酸產(chǎn)量增高，再加上近端腎小管功能失?？梢鸫x性酸中毒。此外，GCK基因的雜合突變與妊娠糖尿病有關(guān)，有50%攜帶雜合突變基因型的婦女可表現(xiàn)為妊娠期糖尿病。另外，GCK基因突變與低出生體重兒也有關(guān)，可能是由于影響胎兒胰島素分泌，并進(jìn)一步影響胎兒在宮內(nèi)的生長有關(guān)。純合突變可引起GCK活性的完全喪失，引起持續(xù)性新生兒糖尿病，表現(xiàn)為低出生體重，嚴(yán)重糖尿病，從出生開始即需用胰島素治療。綜上所述，MODY2患者中的GCK基因上存在大量的無義突變和錯(cuò)義突變，前者使該酶缺乏，后者使該酶功能改變。

　　3.MODY3與HNF-1α與MODY3發(fā)病有關(guān)的HNF-1α基因位于12號染色體q24，HNF-1α在肝臟、腎臟、腸及β細(xì)胞中均有表達(dá)，是許多肝臟基因重要的轉(zhuǎn)錄活化因子。HNF-1α調(diào)節(jié)著各種有關(guān)葡萄糖代謝重要基因的表達(dá)，有報(bào)道顯示，HNF-1α通過啟動(dòng)子直接調(diào)節(jié)胰島素基因的表達(dá)，胰島細(xì)胞內(nèi)有關(guān)胰島素有效分泌的關(guān)鍵酶，如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)酶和葡萄糖激酶的啟動(dòng)子都含有HNF-1α的結(jié)合區(qū)。一些有關(guān)糖酵解和糖異生的酶如丙酮酸激酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的表達(dá)也受HNF-1α調(diào)節(jié)或含有HNF-1α的結(jié)合位點(diǎn)，基因敲除研究表明，HNF-1α缺陷可改變β細(xì)胞的功能，從而引起胰島素分泌功能受損。HNF-lα基因突變的患者其糖尿病程度可較輕，但與MODY2患者不同的是，餐后2h血糖水平明顯高于MODY2，與MODY1相類似，MODY3患者高血糖隨著病程延長而增高，并可出現(xiàn)糖尿病各種并發(fā)癥。HNF-lα基因突變除了對胰島β細(xì)胞功能的影響外，對腎臟和肝臟功能也都有影響。MODY3患者腎臟重吸收葡萄糖能力降低(腎糖閾降低)，可出現(xiàn)尿糖。

　　4.MODY4與IPF-1MODY4由位于13號染色體上的IPF-1突變所致，在MODY中較少見。IPF-1是一種轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)胰島素和生長抑素基因的轉(zhuǎn)錄，對胎兒胰島發(fā)育起關(guān)鍵作用，并調(diào)節(jié)β細(xì)胞特定基因，包括胰島素、GCK，胰島淀粉樣多肽和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(GLUT)2基因的表達(dá)，IPF-1還可促進(jìn)葡萄糖刺激的胰島素基因轉(zhuǎn)錄。有報(bào)道，IPF-1基因第63位密碼子中存在因C堿基的缺失而產(chǎn)生的移碼突變(Pro63fsdelC)。純合突變者可出現(xiàn)先天性胰腺發(fā)育不良，導(dǎo)致新生兒糖尿病，并伴胰腺外分泌功能障礙。而雜合突變者發(fā)展為MODY4，起病年齡晚于其他類型MODY，平均約35歲左右。葡萄糖鉗夾試驗(yàn)提示胰島素分泌功能嚴(yán)重受損。

　　5.MODY5與HNF-1βMODY5是由HNF-1β基因突變所致，在MODY中較少見。最先報(bào)道的HNF-1β基因突變?yōu)镽177X，隨后發(fā)現(xiàn)的突變有A263fsinsGG，R137-Kl61del。HNF-1β可調(diào)節(jié)HNF-4α基因的轉(zhuǎn)錄，而后者又可調(diào)節(jié)HNF-Iα的轉(zhuǎn)錄。MODY5的特征性表現(xiàn)為同時(shí)存在糖尿病和腎囊腫(發(fā)育不良性腎小球囊性病變)，甚至出現(xiàn)非糖尿病性腎功能不全。本病腎糖閾和最大葡萄糖重吸收率均降低，往往合并近曲小管葡萄糖重吸收障礙或其它腎小管功能障礙，成為Fanconi綜合征的組成部分。此外，女性患者還可出現(xiàn)生殖器異常，如陰道發(fā)育不全、子宮未發(fā)育或雙角子宮等。由此可見，HNF-1β基因的雜合突變有多種臨床表現(xiàn)，與HNF-1β基因的特異性突變以及對其功能的影響有關(guān)。

(實(shí)習(xí)編輯：李智翔)