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妊娠期低甲狀腺素血癥的新認識

2018-03-04 來源：鄭醫(yī)內分泌科  標簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要：單純性低甲狀腺素血癥則表現(xiàn)為甲狀腺自身抗體陰性，但T4水平低于參考值范圍。臨床實踐中，這類疾病多見于妊娠期婦女。由于其對妊娠結局及胎兒均可能造成不良影響，故本病逐漸引起內分泌科、婦產科醫(yī)師的重視。

 低甲狀腺素血癥一般是指促甲狀腺激素（TSH）水平正常，而游離T4低于正常值的一種甲狀腺功能異常狀態(tài)。單純性低甲狀腺素血癥則表現(xiàn)為甲狀腺自身抗體陰性，但T4水平低于參考值范圍。臨床實踐中，這類疾病多見于妊娠期婦女。由于其對妊娠結局及胎兒均可能造成不良影響，故本病逐漸引起內分泌科、婦產科醫(yī)師的重視。

 
1、低甲狀腺素血癥的診斷
 
目前，診斷低甲狀腺素血癥尚無統(tǒng)一的標準，現(xiàn)多采用以下4種方法進行評價：
 
（1）游離T4低于普通人群正常參考范圍的第10個百分位點。這是目前國際上最常采用的方法。也是2011年美國甲狀腺學會關于妊娠期及產后甲狀腺疾病診治指南和2012年中國妊娠期及產后甲狀腺疾病診治指南所推薦的標準舊引。
 
（2）總T4低于1.5倍的正常人群參考范圍的下限。
 
（3）TSH在第2.5個和97.5個百分位點之間和游離T4低于第2.5個百分位點。
 
（4）低于妊娠月份特異性的總T4或游離T4的下限。迄今為止，各國推薦的妊娠期特異性的總T4、游離T4正常參考范圍也不盡相同。
 
2、低甲狀腺素血癥對妊娠結局的影響

（1）妊娠期甲狀腺功能的變化
 
妊娠期女性由于雌激素的刺激，甲狀腺激素結合球蛋白（TBG）合成增加。TBG水平從妊娠6～8周逐漸升高，并于妊娠第20周左右達到高峰，此后一直持續(xù)到分娩。一般而言，TBG較基礎狀態(tài)增加約2～3倍。TBG的增加導致總T4水平升高。因此，在妊娠期總T4不能反映母體內循環(huán)甲狀腺激素的確切水平。
 
另一方面，妊娠初期胎盤分泌人絨毛膜促性腺激素增加。因其僅亞單位與TSH完全相同，故人絨毛膜促性腺激素具有刺激甲狀腺激素分泌的作用，甲狀腺激素的增加則抑制TSH分泌，使血清TSH水平降低20%～30%。
 
鑒于此，妊娠期甲狀腺激素代謝的改變勢必帶來血清甲狀腺功能指標參考范圍的變化。所以，需要建立妊娠期特異的血清甲狀腺功能指標參考值。目前，妊娠期TSH和游離T4參考值常選擇95%可信區(qū)間，即2.5th為下限和97.5th為上限。2011年美國甲狀腺學會指南首次提出妊娠三期特異的TSH參考值：即T1期0.1～2.5mIU/L、T2期0.2～3.0mlU/L、T3期0.3～3.0mlU/L。陳彥彥等發(fā)現(xiàn)，以妊娠期特異性甲狀腺功能正常范圍和非妊娠人群甲狀腺功能正常范圍兩種標準，分別篩查甲狀腺功能減退癥的患病率。用妊娠期特異性甲狀腺功能正常范圍診斷妊娠4，8，12，16，20周婦女低甲狀腺素血癥的患病率分別為3.69%，1.1%，2.92%，1.29%，2.29%。如采用非妊娠人群診斷標準，則低甲狀腺素血癥的漏診率分別為3.45%，0.66%，2.34%，1.29%，1.83%。研究者認為采用妊娠期特異性甲狀腺功能參考范圍作為評價指標，能夠降低妊娠前半期亞臨床甲狀腺功能減退癥和低甲狀腺素血癥的漏診率。

（2）低甲狀腺素血癥對母體妊娠結局的影響
 
女性在妊娠后對甲狀腺激素的需求量比未孕時遠遠增加，并貫穿于整個妊娠至圍生期和哺乳期。對于碘營養(yǎng)良好的孕婦，血清甲狀腺激素水平的下降程度往往維持在邊緣水平。如果存在中度或明顯缺碘的情況下，即可發(fā)生血清游離T4水平下降，導致低甲狀腺素血癥。因此，碘缺乏是妊娠女性發(fā)生低甲狀腺素血癥的主要原因之一。研究表明，妊娠期任何程度的甲狀腺功能減退，包括甲狀腺功能減退癥、亞臨床甲狀腺功能減退癥和低甲狀腺素血癥，均可導致流產、先兆子癇、早產、臀位生產與胎兒死亡等發(fā)生率明顯增加。
 
然而，一項對17298名妊娠期女性的研究發(fā)現(xiàn)，單純低甲狀腺素血癥的女性為233名，占1.3%，但未發(fā)現(xiàn)低甲狀腺素血癥女性存在圍產期不良的妊娠結局，如妊娠期高血壓、胎盤早剝、早產、新生兒窒息等患病情況。為此，研究者指出，低甲狀腺素血癥應是妊娠期的生理改變。不僅如此，Harem等通過小胎齡、出生體重Z值、早產、新生Apgar評分等指標，觀察懷孕早期低甲狀腺素血癥與妊娠結局的關系，亦發(fā)現(xiàn)單純低甲狀腺素血癥對妊娠結局或胎兒的生長沒有任何不良影響。不過，Cleary-Goldman等通過對10990名女性在孕早期和孕中期進行TSH、游離T4、甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體檢測，并對妊娠結局進行評估。結果發(fā)現(xiàn)，低甲狀腺素血癥在孕早期和孕中期的發(fā)生率分別為2.1%和2.3%。并且，在孕早期低甲狀腺素血癥與早產、巨大兒相關；而在孕中期則與妊娠糖尿病相關。此外，在任何一個孕期，當兩種甲狀腺自身抗體（甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體）呈陽性狀態(tài)時，發(fā)生胎膜早破的風險明顯增加。
 
（3）低甲狀腺素血癥對子代的影響
 
一項西班牙的隊列研究共納入1761名兒童及其母親，結果發(fā)現(xiàn)，母親低游離T4水平與子代心理和精神運動發(fā)育評分的降低有關，而與TSH水平?jīng)]有明顯聯(lián)系，認為低游離T4水平可能與后代神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育延遲有關。荷蘭GenerationRStudy是一項非隨機的前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)單純性低甲狀腺素血癥的孕婦對后代3歲時交流能力產生不良影響，使其風險升高1.5～2倍。另一項研究亦發(fā)現(xiàn)，在妊娠16～20周出現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退癥、低甲狀腺素血癥和甲狀腺過氧化物酶抗體滴度升高的女性，其子代在25～30個月時的平均智商得分、運動評分均低于對照組。由此可見，母親孕期的甲狀腺功能狀態(tài)可影響兒童運動和智力發(fā)展水平，尤其是認知和記憶能力。
 
有報道，妊娠早期出現(xiàn)低甲狀腺素血癥對胎兒的影響尤為明顯。妊娠早期是胎兒腦的快速發(fā)育期，此時胎兒的甲狀腺功能尚未建立，因此，大腦發(fā)育所需要的甲狀腺素主要來自于母體。有資料顯示，孕早期出現(xiàn)低甲狀腺素血癥孕婦的后代在1歲和2歲時的智力和運動發(fā)育遲緩，而孕晚期出現(xiàn)低甲狀腺素血癥者其子代的發(fā)育未受到明顯影響。Kooistra等也認為主要影響胎兒神經(jīng)發(fā)育的是妊娠早期的游離T4水平，而非TSH水平或妊娠晚期的游離T4水平。Finken等對1765名兒童反應能力的研究提示，母親在妊娠早期時游離T4水平降低，其子代的運動反應速度較慢，反應能力下降，視覺運動能力減弱。因此，妊娠早期母體低甲狀腺素血癥是兒童早期認知發(fā)育延遲的危險因素，不僅可導致兒童表達性語言認知功能延遲，而且，非語言認知功能延遲的危險度較高，甚至可導致自閉癥。

3、妊娠期低甲狀腺素血癥的干預
 
國內、外的權威指南一致認為：迄今為止，還沒有單純低甲狀腺素血癥對妊娠結局影響的隨機對照研究，故對妊娠期單純低甲狀腺素血癥的治療尚缺乏循證醫(yī)學的證據(jù)。雖然單純低甲狀腺素血癥增加不良妊娠結局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的研究很多，但結論尚不統(tǒng)一，所以，目前不常規(guī)推薦對低甲狀腺素血癥采取左旋T4治療。然而，部分研究者仍然強調，單純低甲狀腺素血癥應該積極治療，這樣可能對妊娠結局及胎兒神經(jīng)精神系統(tǒng)的發(fā)育有益。
 
（1）補充碘
 
孕婦低甲狀腺素血癥通常是缺碘造成的，即使在碘充足地區(qū)亦是如此。對于由碘缺乏導致的低甲狀腺素血癥，如果采取補碘治療，建議在妊娠早期，最好在妊娠前6～12周開始。世界衛(wèi)生組織和國際控制碘缺乏病理事會建議，妊娠期和哺乳期婦女的碘攝人量至少為250μg/d。
 
業(yè)已證實，與未補碘的母親相比，及時補碘對其子代的神經(jīng)發(fā)育具有積極的影響。為此，建議在孕前和孕早期增加碘的攝入量。特別是在懷孕前3個月出現(xiàn)輕度低甲狀腺素血癥的孕婦可能會導致后代神經(jīng)行為發(fā)育延遲，故妊娠早期補充碘具有重要意義。
 
（2）補充甲狀腺素
 
妊娠狀態(tài)下，母體中的T4進入胎兒體內，通過Ⅱ型脫碘酶的作用轉化成T3，然后再發(fā)揮其生理作用。因此，妊娠期甲狀腺功能減退癥患者首選的替代藥物為左旋T4。對于孕前即有甲狀腺功能減退癥的婦女，需及時調整甲狀腺素劑量，以使懷孕期間母體血清TSH和游離T4維持在正常水平。
 
單純低甲狀腺素血癥可能緣于碘不足、硒缺乏或潛在的甲狀腺疾病，是否需要治療尚存較大爭議。Kasatkina等的研究顯示，低甲狀腺素血癥在孕5～9周前及時補充甲狀腺素，可以減少新生兒在出生1年內智力發(fā)育評分低的風險，且其子代與正常孕婦子代的智力水平一致。綜上所述，低甲狀腺素血癥不僅對孕產婦產生不良影響，而且對胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育造成損傷，通過積極干預治療可能改善妊娠結局和胎兒的神經(jīng)功能發(fā)育及減少相關疾病的發(fā)生。但是，今后仍需更多的大型多中心、隨機、對照研究，以進一步明確低甲狀腺素血癥的危害和處理原則。
 
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