抗甲狀腺藥物致畸，妊娠期甲亢該何去何從？

2018-02-04 來源：醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：韓國學(xué)者在AnnInternMed發(fā)表研究稱，患有Graves病的女性在妊娠頭三個(gè)月服用抗甲狀腺藥物甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶顯著增加新生兒先天畸形風(fēng)險(xiǎn)。又一次引起人們對妊娠期甲亢治療的關(guān)注。

韓國學(xué)者在AnnInternMed發(fā)表研究稱，患有Graves病的女性在妊娠頭三個(gè)月服用抗甲狀腺藥物甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶顯著增加新生兒先天畸形風(fēng)險(xiǎn)。又一次引起人們對妊娠期甲亢治療的關(guān)注。

1.妊娠期甲亢，目前有哪些治療手段？

妊娠期甲亢的原因是多種多樣的，最常見的還是Graves病，占85%以上。妊娠期甲亢的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：孕早期血清TSH<0.1mIU/L，則提示甲亢的可能，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步測定FT4、TT3和TRAb、TPOAb。這期間是禁用131I等核素顯像檢查。

妊娠期Graves病治療有其必要性，雖然這是一個(gè)顯而易見的問題。病人因擔(dān)心藥物對胎兒產(chǎn)生影響而不愿意接受治療的情況。妊娠期甲狀腺功能狀態(tài)和妊娠結(jié)局直接相關(guān)，妊娠期甲亢不控制或控制不良可造成多種危害：流產(chǎn)、妊娠高血壓、早產(chǎn)、低體重兒、宮內(nèi)生長受限、死產(chǎn)、甲狀腺危象、充血性心衰等。

甲亢一般是三大治療方法：藥物、手術(shù)、131I。在甲亢治療上無論病人是孕婦或是兒童，醫(yī)生對治療方法的選擇上有一定難度，而妊娠期甲亢治療方法的選擇則相對簡單，131I治療是絕對禁忌，手術(shù)治療是作為次要的選擇，原則上妊娠期間不采取手術(shù)法治療甲亢，若特別的情況如病人對藥物不耐受或其他嚴(yán)重問題時(shí)必須快速解決甲亢問題時(shí)才采取手術(shù)治療，首選是藥物治療。藥物治療同樣需要選擇，甲亢的藥物常用為甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶，以及鋰劑等其他類藥物。

2.甲亢藥物致畸厲害到什么程度？

韓研究人員分析了近30萬例成功分娩妊娠女性，有12891例（0.45%）在妊娠頭三個(gè)月內(nèi)服用過抗甲狀腺藥物。

數(shù)據(jù)顯示，妊娠頭三個(gè)月服用抗甲狀腺藥物的女性分娩出的新生兒中，有937例（7.27%）患先天性畸形，而沒有服用抗甲狀腺藥物的女性分娩出的新生兒中，有170716例（5.94%）先天性畸形。

進(jìn)一步分析，總體上講，妊娠頭三個(gè)月服用抗甲狀腺藥物使新生兒先天性畸形分析增加24%。服用甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶分別使新生兒畸形相對風(fēng)險(xiǎn)增加31%和6%。先天性畸形發(fā)生率的絕對風(fēng)險(xiǎn)分析顯示，與未服用抗甲狀腺藥物相比，服用丙硫氧嘧啶，則每1000例活產(chǎn)兒中有8.81例會出現(xiàn)先天性畸形，服用甲巰咪唑，則每1000例活產(chǎn)兒中有17.05例會出現(xiàn)先天性畸形，服用兩種藥物甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶時(shí)，每1000例活產(chǎn)兒中有16.53例會出現(xiàn)先天性畸形。

3.抗甲狀腺藥物會造成什么畸形？

我們知道早孕期暴露于抗甲狀腺藥物出生缺陷發(fā)生率增高，但是，不同的甲狀腺藥物分別導(dǎo)致哪種畸形？

根據(jù)大型研究顯示，PTU暴露的兒童缺陷主要是面部和頸部畸形。MMI暴露的兒童缺陷常見鼻后孔閉鎖、食管閉鎖、臍疝、臍腸系膜管異常和發(fā)育不全等。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院汪鳳梅曾報(bào)道，母親孕早期MMI向PTU轉(zhuǎn)換的兒童缺陷發(fā)生率10.1%，主要與泌尿系統(tǒng)畸形相關(guān)。未暴露兒童缺陷發(fā)生率5.7%。致畸的高風(fēng)險(xiǎn)階段在妊娠6~10周。哺乳期婦女服用中等劑量的PTU(<300mg/d)或MMI(20~30mg/d)都是安全的。

4.關(guān)于妊娠期甲亢治療的幾點(diǎn)建議

綜合抗甲狀腺藥物致畸性和不良反應(yīng)，對于妊娠期甲亢的治療，有如下方案：

①對于懷孕之前的甲亢患者，為避免抗甲狀腺藥物的不良影響，建議懷孕前進(jìn)行碘治療或外科治療，碘治療后至少避孕半年；

②對于堅(jiān)持選擇藥物治療的患者，在備孕階段改為PTU，如治療時(shí)間較久，超過6~12個(gè)月，近期甲狀腺功能穩(wěn)定，經(jīng)內(nèi)分泌科醫(yī)師評估后，發(fā)現(xiàn)懷孕后，立即報(bào)告內(nèi)分泌科醫(yī)師，在前3個(gè)月盡可能停止服藥，密切觀察，3個(gè)月之后轉(zhuǎn)為MMI治療；

③服用MMI期間懷孕，早期發(fā)現(xiàn)(孕5周前)，經(jīng)內(nèi)分泌科醫(yī)師評估后如不能停止服藥，可考慮轉(zhuǎn)為PTU治療，晚期發(fā)現(xiàn)，鑒于轉(zhuǎn)換治療受益的不確定性，不建議再轉(zhuǎn)換為PTU。

根據(jù)上面的內(nèi)容，尤其是第3條，我多解釋一下，妊娠1-3個(gè)月首選丙硫氧嘧啶（PTU），4-10個(gè)月首選甲巰咪唑（MMI）。MMI的致畸作用已明確，但是有的研究報(bào)道PTU可以致急性重型肝炎，而這兩者中，在妊娠期發(fā)現(xiàn)患有甲亢，藥物是否換用，是根據(jù)發(fā)現(xiàn)的時(shí)間。如果是在孕5周前，服用甲巰咪唑期間懷孕的患者要立即換用丙硫氧嘧啶，但是，如果是在孕晚期，就不建議換用PTU。

此外，上述建議中涉及到以下2個(gè)具體的臨床問題，在這里先表達(dá)一下我的觀點(diǎn)，歡迎各位一起來探討！

（1）甲亢輕微（或維持期）可以停藥，是否有具體臨床可操作的尺度或者指標(biāo)？

常規(guī)的TT3、TT4、FT3、FT4、TSH等對于正常人的甲亢判定很難適合妊娠時(shí)期女性的甲亢判定，因?yàn)檎Ｈ焉飼r(shí)各種激素都在不斷變化。比如影響母體甲狀腺分泌有多個(gè)因素，在孕期第一階段（1-19周），TGB的增高使T3、T4升高，達(dá)到非妊娠時(shí)期的1.5倍；在10-12周，hCG達(dá)到一定的濃度，hCG是TSH的弱激動劑，導(dǎo)致游離T3、T4的增高。T3、T4的增高，會抑制TSH。

TSH的正常值范圍是0.3-5.0mIU/L，正常值受到飲食、環(huán)境、生理?xiàng)l件的影響，低碘飲食、寒冷刺激、新生兒、年老、以及妊娠時(shí)TSH值均較正常值高。而妊娠期甲亢可以借鑒亞臨床甲亢，在TSH輕微抑制時(shí)，TSH0.5-5.0mIU/L，其他數(shù)值稍高，不用治療；在TSH輕度抑制時(shí)，0.1-0.5mIU/L考慮治療；在TSH抑制時(shí)，小于0.1mIU/L，一定要治療。

到目前為止，有關(guān)妊娠甲亢每一項(xiàng)檢查標(biāo)準(zhǔn)數(shù)值是多少，還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)指南。

（2）甲亢需要控制到什么水平，停藥后能不反復(fù)？

有關(guān)妊娠甲亢，在懷孕前，如果有甲亢，不建議懷孕，接受碘治療或外科治療半年后再懷孕；妊娠期甲亢，其各種指標(biāo)在其基礎(chǔ)值的1.5倍內(nèi)，就可以接受。

硫脲類藥物，PTU、MMI作用需要一段時(shí)間，硫脲類藥物一般是6-8周后起效，治療的周期一般是12-18個(gè)月。所以，當(dāng)妊娠檢查出甲亢時(shí)的用藥，也是在2個(gè)多月起效，還不如等到妊娠3個(gè)月后用藥。度過了前三個(gè)月，可以說畸形的概率很小了。

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