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NEJM:腸促胰素類(lèi)降糖藥的胰腺安全性——FDA和EMA聯(lián)合評(píng)估報(bào)告

2018-01-29 來(lái)源:醫(yī)脈通內(nèi)分泌科  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:FDA和EMA聯(lián)合審查了通過(guò)增強(qiáng)腸促胰島素激素通路來(lái)刺激餐后胰島素釋放的降糖產(chǎn)品(如艾塞那肽、西格列汀等)的非臨床毒理學(xué)研究、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及流行病學(xué)數(shù)據(jù)。

 美國(guó)大約有2580萬(wàn)糖尿病患者,歐盟有3300萬(wàn)糖尿病患者,糖尿病患病率的持續(xù)增長(zhǎng)使得糖尿病防治成為全球性重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。美國(guó)FDA與歐洲藥品管理局(EMA)的職責(zé)是確保上市糖尿病藥物的安全性,兩家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)一直關(guān)注著腸促胰素類(lèi)降糖藥物的使用與胰腺炎和胰腺癌相關(guān)的上市后報(bào)道。FDA和EMA聯(lián)合審查了通過(guò)增強(qiáng)腸促胰島素激素通路來(lái)刺激餐后胰島素釋放的降糖產(chǎn)品(如艾塞那肽、西格列汀等)的非臨床毒理學(xué)研究、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及流行病學(xué)數(shù)據(jù)。評(píng)估結(jié)果發(fā)表于《新英格蘭雜志》。

 
針對(duì)糖尿病復(fù)雜的病理生理機(jī)制,人們研發(fā)了多種不同作用機(jī)制的降糖藥物來(lái)治療這種疾病。腸促胰島素,包括葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽(GLP-1),是由腸道細(xì)胞分泌的多肽類(lèi)激素,可刺激胰腺在餐后產(chǎn)生胰島素和胰高血糖素。
 
在過(guò)去的10年中,F(xiàn)DA和EMA已批準(zhǔn)多個(gè)腸促胰島素受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物(如艾塞那肽)或抑制腸促胰島素蛋白質(zhì)降解類(lèi)藥物(如西格列汀)。這些藥物的獲批在主要是基于已發(fā)表的能有效改善血糖控制的臨床數(shù)據(jù)。藥物的相關(guān)低血糖風(fēng)險(xiǎn)降低及可能的體重減輕效應(yīng)等額外的臨床優(yōu)勢(shì)也會(huì)列入收益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
 
去年,F(xiàn)DA和EMA分別對(duì)腸促胰島素類(lèi)藥物使用患者中出現(xiàn)的胰腺炎及胰腺癌的安全性報(bào)道進(jìn)行了全面評(píng)估?,F(xiàn)已完成的調(diào)查包括對(duì)2013年一項(xiàng)研究報(bào)道的數(shù)據(jù)檢查,正是這項(xiàng)報(bào)道揭露了一種可能的胰腺炎安全信號(hào)。
 
FDA和EMA致力于對(duì)所有不良事件報(bào)告的證據(jù),以及任何影響安全性分析的因素進(jìn)行評(píng)估。盡管一些安全信號(hào)可能是由于自發(fā)性不良事件報(bào)道不成比例所致,但這些信號(hào)間也可能存在著某種因果關(guān)聯(lián)。
 
FDA對(duì)腸促胰島素類(lèi)藥物用于上市申請(qǐng)材料進(jìn)行重新評(píng)估后發(fā)現(xiàn),在1.8萬(wàn)健康動(dòng)物中進(jìn)行的250多項(xiàng)毒理學(xué)研究的顯微鏡檢查結(jié)果未顯示有明顯的胰腺毒性作用或胰腺炎。EMA也對(duì)已在歐盟獲批上市的腸促胰島素類(lèi)藥物相關(guān)研究進(jìn)行了類(lèi)似的審查。此外,盡管動(dòng)物試驗(yàn)中的用藥劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)人體臨床試驗(yàn),但藥物引起的胰腺腫瘤未在腸促胰島素類(lèi)藥物治療2年的大鼠和小鼠身上發(fā)現(xiàn)。
 
這些毒理學(xué)數(shù)據(jù)的潛在局限性在于僅來(lái)自健康動(dòng)物。為消除這種顧慮,F(xiàn)DA要求已上市腸促胰島素類(lèi)藥物的制藥公司采用嚙齒動(dòng)物糖尿病模型進(jìn)行為期3個(gè)月的胰腺毒性研究。在研究中對(duì)內(nèi)分泌和外分泌胰腺組織進(jìn)行全面的病理學(xué)評(píng)估,包括用導(dǎo)管形態(tài)及組織化學(xué)染色來(lái)揭示病理性增殖和凋亡的分析?,F(xiàn)已有三項(xiàng)相關(guān)研究已經(jīng)完成并提交給FDA進(jìn)行審查,未出現(xiàn)與治療相關(guān)的胰腺不良事件報(bào)告。此外,F(xiàn)DA的病理學(xué)專(zhuān)家對(duì)其中一項(xiàng)研究的大約120多張胰腺組織病理學(xué)切片單獨(dú)進(jìn)行了盲法檢查,得到的結(jié)論與制藥公司的報(bào)告基本一致。
 
作為上市后胰腺不良事件報(bào)告評(píng)價(jià)的一部分,F(xiàn)DA還親自對(duì)艾塞那肽進(jìn)行了胰腺毒理學(xué)研究。每個(gè)嚙齒動(dòng)物糖尿病模型配對(duì)一個(gè)非疾病對(duì)照模型,包括化學(xué)誘發(fā)胰腺炎的小鼠模型、Zucker糖尿病肥胖大鼠及高脂飲食的C57BL/6小鼠。胰腺炎小鼠和糖尿病大鼠模型研究數(shù)據(jù)未證實(shí)艾塞那肽存在相關(guān)胰腺損傷。高脂飲食小鼠中,使用艾塞那肽治療12周后,發(fā)現(xiàn)有輕度到中度惡化的背景性結(jié)果。小鼠模型并未被確定是一種藥物誘發(fā)的胰腺響應(yīng)模型,但它值得進(jìn)一步調(diào)查。
 
FDA審查的臨床安全性數(shù)據(jù)包括200多項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),涉及約4.1萬(wàn)名受試者,其中包括2.8萬(wàn)名女性。1.5萬(wàn)名受試者使用這類(lèi)藥物長(zhǎng)達(dá)或超過(guò)24周,8500名受試者用藥長(zhǎng)達(dá)或超過(guò)52周。EMA進(jìn)行了類(lèi)似審查,包括獲批腸促胰島素類(lèi)藥物在歐盟進(jìn)行的所有研究。在上市前的臨床試驗(yàn)中,盡管不良事件總數(shù)較小,胰腺炎的發(fā)生率稍有差別。西格列汀數(shù)據(jù)庫(kù)中,對(duì)25項(xiàng)臨床試驗(yàn)的14611名2型糖尿病患者數(shù)據(jù)的一項(xiàng)匯集分析無(wú)法提供胰腺炎或胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加的確切證據(jù)。
 
在腸促胰島素類(lèi)藥物治療的2型糖尿病患者中進(jìn)行的兩項(xiàng)心血管結(jié)局試驗(yàn)已經(jīng)完成,分別是沙格列汀血管結(jié)局記錄評(píng)價(jià)(SAVOR)試驗(yàn)和阿格列汀對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的心血管結(jié)局審查(EXAMINE)試驗(yàn)。SAVOR試驗(yàn)是一項(xiàng)有16492名患者參與的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。EXAMINE試驗(yàn)是一項(xiàng)有5380名患者參與的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。SAVOR和EXAMINE試驗(yàn)中急性胰腺炎的報(bào)告率較低,用藥組和安慰劑組的事件發(fā)生率相似。SAVOR試驗(yàn)中,用藥組和安慰劑組胰腺癌的報(bào)告率的分別為5例和12例,EXAMINE試驗(yàn)中兩組均未有胰腺癌病例發(fā)生。
 
FDA和EMA還單獨(dú)審查了大量觀察性研究,以調(diào)查腸促胰島素類(lèi)藥物與急性胰腺炎之間的聯(lián)系。隊(duì)列和巢式病例對(duì)照研究的結(jié)果不夠一致,均存在不同程度的方法學(xué)缺陷。
 
在對(duì)多項(xiàng)與腸促胰島素類(lèi)藥物胰腺安全信號(hào)有關(guān)的的數(shù)據(jù)進(jìn)行審查后,F(xiàn)DA和EMA一致認(rèn)為文獻(xiàn)及媒體最近發(fā)布的有關(guān)腸促胰島素類(lèi)藥物與胰腺炎或胰腺癌之間因果關(guān)系的斷言與現(xiàn)有的研究證據(jù)不相符。
 
盡管FDA和EMA已重新審查全部數(shù)據(jù)并再次提供了保證,但人們還是會(huì)繼續(xù)認(rèn)為這類(lèi)藥物可能與胰腺炎有關(guān),除非有更多新數(shù)據(jù)出現(xiàn)。兩家機(jī)構(gòu)將繼續(xù)調(diào)查這方面的安全性信息。
 
FDA和EMA認(rèn)為目前腸促胰島素類(lèi)藥物知識(shí)已在相關(guān)產(chǎn)品信息或標(biāo)簽中得到充分體現(xiàn)。但還需要繼續(xù)對(duì)以心血管結(jié)局為主的臨床試驗(yàn)及正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中的胰腺炎及胰腺癌數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)性分析(包括對(duì)臨床試驗(yàn)的薈萃分析),以進(jìn)一步積累更多的安全性信息。
 
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