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糖尿病胰島素治療的獲益與問題

2018-01-26 來源:醫(yī)脈通內(nèi)分泌科  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要: 隨著胰島素制劑的不斷發(fā)展和臨床應(yīng)用范圍的日益擴(kuò)大,胰島素治療在臨床獲益的同時伴隨著治療風(fēng)險的出現(xiàn),胰島素使用時機(jī)的選擇、劑型劑量的確定以及胰島素使用所帶來的相關(guān)問題正在引起人們的關(guān)注。

 隨著胰島素制劑的不斷發(fā)展和臨床應(yīng)用范圍的日益擴(kuò)大,胰島素治療在臨床獲益的同時伴隨著治療風(fēng)險的出現(xiàn),胰島素使用時機(jī)的選擇、劑型劑量的確定以及胰島素使用所帶來的相關(guān)問題正在引起人們的關(guān)注。


胰島素臨床應(yīng)用
 
1型糖尿?。═1DM)患者必須給予外源性胰島素治療來補充自身胰島素缺乏。2012年美國糖尿病協(xié)會(ADA)建議T1DM的治療使用多次胰島素注射(MDI,每天4次基礎(chǔ)-餐時胰島素注射)或持續(xù)皮下胰島素輸注(CSII)治療。
 
CSII是目前T1DM的理想治療手段,與MDI相比,CSII可以明顯改善血糖控制,減少血糖波動,延緩和減輕并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展,提高患者的生活質(zhì)量。Meta分析顯示,CSII較MDI更能降低患者糖化血紅蛋白(HbA1c)水平并減少胰島素的用量,對青少年和成人T1DM患者均顯示相同的效果。由于CSII價格昂貴,受醫(yī)療條件、醫(yī)療支持等諸多限制,在很多國家和地區(qū)依然是MDI占主導(dǎo)地位。
 
基于2型糖尿病(T2DM)病理特點,2012ADA糖尿病學(xué)會/歐洲糖尿病研究協(xié)會(EASD)明確指出,β細(xì)胞功能漸進(jìn)性衰退是T2DM的特征之一,胰島素補充替代治療對于長病程的T2DM患者至關(guān)重要。我國2013版T2DM防治指南也明確指出,T2DM患者由于口服降糖藥的失效或存在口服藥使用的禁忌證時,仍需要使用胰島素控制高血糖,以消除糖尿病的高血糖癥狀和減少糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的危險。胰島素治療作為目前T2DM有效的治療方式得到了國內(nèi)外多個糖尿病指南和共識的充分肯定。
 
《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》推薦二甲雙胍作為T2DM的一線治療??紤]到降糖療效、良好的耐受性、安全性、成本較低等因素,在沒有禁忌證的情況下,二甲雙胍是糖尿病患者優(yōu)先的選擇。當(dāng)單獨應(yīng)用二甲雙胍不足以達(dá)到滿意的血糖水平,則需要聯(lián)合另一種藥物。目前認(rèn)為T2DM開始胰島素治療的合適時機(jī)是患者應(yīng)用兩種或三種口服降糖藥物不能達(dá)標(biāo),以酮癥起病或臨床癥狀明顯,血糖或HbA1c水平明顯增高??诜堤撬幬锫?lián)合基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素都是中國指南的推薦。
 
二甲雙胍聯(lián)合胰島素可以減少體重增加、減少胰島素的劑量,并且降低大劑量胰島素帶來的“致癌風(fēng)險”。與二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑和胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑聯(lián)合也可以有效降低胰島素的劑量和遏制體重增加。磺脲類藥物聯(lián)合胰島素治療會增加低血糖的風(fēng)險。噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合胰島素治療則會提高心力衰竭的風(fēng)險,因此一般不予推薦。
 
對于使用基礎(chǔ)一餐時胰島素治療的患者,除了MDI外另一種選擇是CSII。這種治療方法在T2DM中的應(yīng)用仍存在質(zhì)疑。事實上,至今沒有證據(jù)證明CSII比MDI能更好地改善T2DM血糖控制。未來仍需要進(jìn)一步研究來探索CSII對T2DM的治療效果。
 
對于在飲食和運動治療后血糖仍未達(dá)標(biāo)的妊娠期糖尿病(GDM)患者,胰島素仍是目前大多數(shù)指南推薦的唯一治療方法。常用的胰島素制劑包括:速效人胰島素類似物、短效胰島素、中效胰島素(NPH)和長效胰島素。
 
近幾年來備受關(guān)注的速效人胰島素類似物(賴脯、門冬胰島素)起效迅速、作用時間短、低血糖發(fā)生率低,而且不增加妊娠期并發(fā)癥和新生兒低血糖、先天畸形等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率,已經(jīng)被批準(zhǔn)用于GDM的治療。通過研究NPH與甘精胰島素治療GDM發(fā)現(xiàn),NPH治療組患者先兆子癇、蛋白尿和低血糖的發(fā)生率均高于甘精胰島素治療組,且NPH治療組中出現(xiàn)新生兒Apgar評分低、黃疸和先天畸形等情況更多。另一項Meta分析顯示,甘精胰島素對孕婦和胎兒并未造成不良影響,可以作為GDM治療中基礎(chǔ)胰島素的一種選擇。
 
胰島素應(yīng)用的問題與困惑
 
低血糖、體重增加、過敏反應(yīng)、皮下脂肪營養(yǎng)不良等是困擾胰島素應(yīng)用的常見問題。
 
在生物安全性方面,已知胰島素是胰島素樣生長因子1(IGF-1)受體的弱激動劑。IGF-1對細(xì)胞的增殖有顯著影響。當(dāng)IGF-1受體過度表達(dá)和同時存在高胰島素血癥時,胰島素對IGF-1受體的影響會更加明顯。胰島素同時還通過對胰島素受體亞型A(IR-A)作用刺激細(xì)胞生長。對胰島素受體亞型B(IR-B)胰島素受體亞型的作用也會刺激細(xì)胞增殖。胰島素與其受體結(jié)合才能發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng),這意味著目前尚無法將胰島素的降低血糖作用與生長促進(jìn)作用完全分離。流行病學(xué)研究表明,在T2DM患者中接受胰島素治療者惡性腫瘤的發(fā)病率較高。實驗發(fā)現(xiàn)胰島素在體外培養(yǎng)中對細(xì)胞生長的刺激作用與劑量有關(guān),高劑量的胰島素可以促進(jìn)至少某種類型惡性腫瘤的發(fā)病。所以確定多大劑量的胰島素可以增加致癌風(fēng)險非常必要。
 
不同的研究基于胰島素劑量及胰島素治療的持續(xù)時間對其致癌風(fēng)險進(jìn)行了相關(guān)研究。但所有這些流行病學(xué)研究均不能除外應(yīng)用胰島素治療的患者同時存在其他增加致癌風(fēng)險的因素。甘精胰島素初始干預(yù)轉(zhuǎn)歸試驗(ORIGIN)在對使用相對小劑量胰島素(平均每天<0.35U/kg)的新發(fā)T2DM患者為期6年的隨訪中,沒有發(fā)現(xiàn)不同治療組間惡性腫瘤發(fā)生率的統(tǒng)計學(xué)差異。由于糖尿病和癌癥的危險因素(例如年齡、肥胖等)和病理生理機(jī)制(例如高胰島素血癥、高血糖、炎癥狀態(tài)等)重疊,這種潛在的關(guān)聯(lián)很可能導(dǎo)致流行病學(xué)研究高估了胰島素治療對腫瘤發(fā)生率的影響,因此不能因為迄今不能明確是否存在胰島素的致癌風(fēng)險而放棄胰島素治療。
 
研究發(fā)現(xiàn),T2DM患者中接受胰島素治療者心血管疾病的發(fā)生率更高。控制糖尿病心血管危險行動試驗(ACCORD)發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化胰島素治療會增加心血管疾病死亡率。這促使一些學(xué)者建議慎用胰島素治療。但是多數(shù)觀察性研究中,采用胰島素治療的患者往往合并一些死亡率較高、預(yù)后較差的疾病,這些合并疾病無法用統(tǒng)計調(diào)整完全校正,因此影響最后的結(jié)論。而且,ACCORD研究中發(fā)現(xiàn)的死亡率增加可能與嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率高有關(guān),而不是胰島素對心血管的負(fù)性作用所引起。
 
另外在對心肌梗死患者進(jìn)行的隨機(jī)試驗中發(fā)現(xiàn),與胰島素強(qiáng)化治療相關(guān)的心血管致病率和死亡率是顯著下降的,這可能是由于血糖控制改善從而降低了心血管事件的發(fā)生率和死亡率。許多試驗證實胰島素沒有任何特定的心血管保護(hù)作用。DIGAMI-2試驗發(fā)現(xiàn),胰島素強(qiáng)化治療與常規(guī)治療相比,對于T2DM合并心肌梗死的治療并沒有顯示出任何優(yōu)勢。同樣,T2DM分流血管成形術(shù)血運重建調(diào)查試驗(BARI-2D)發(fā)現(xiàn),胰島素對缺血性心臟病患者再發(fā)心血管事件的預(yù)防作用不優(yōu)于胰島素增敏劑。最近,ORIGIN試驗表明,對于新發(fā)T2DM患者,基礎(chǔ)胰島素治療并不比口服降糖藥物減少心血管疾病的致病率和死亡率。因此,胰島素在早期的試驗中觀察到的心血管保護(hù)作用可能是通過改善血糖水平得到的,而不是胰島素的特定心血管保護(hù)作用。
 
T2DM的病理特點之一是β細(xì)胞進(jìn)行性減少和功能減退,最終導(dǎo)致血糖控制的惡化。通過一些小型試驗的結(jié)果,人們假設(shè)在糖尿病的自然病程的早期,胰島素治療可以保護(hù)β細(xì)胞分泌胰島素的能力。ORIGIN試驗表明,對于糖耐量受損和(或)空腹血糖受損的患者,甘精胰島素可使糖尿病的患病率下降約30%;這一結(jié)果與二甲雙胍和阿卡波糖的觀察結(jié)果是相似的,但稍遜于噻唑烷二酮或生活方式干預(yù)的觀察結(jié)果。上述研究提示胰島素似乎并沒有獨立的β細(xì)胞保護(hù)作用。因此,胰島素雖然是治療T2DM的有效方法,但無法期待胰島素治療能夠改變T2DMβ細(xì)胞進(jìn)行性的數(shù)量減少和功能減退的過程。
 
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