GLP-1受體激動(dòng)劑是一類些腸促胰島素類藥物，已有近十年的臨床應(yīng)用史。研究證實(shí)，GLP-1受體激動(dòng)劑不僅可有效降低血糖，還可適度減輕體重。

 

　　GLP-1受體激動(dòng)劑常與二甲雙胍或其他口服降血糖藥物聯(lián)合用于治療2型糖尿病（T2DM）患者，但GLP-1受體激動(dòng)劑需要皮下注射的給藥方式和胰腺方面的長(zhǎng)期安全性問(wèn)題一直是限制其應(yīng)用的主要原因。

 

　　2014年年初，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布針對(duì)腸促胰素類降糖藥的胰腺安全性的聯(lián)合評(píng)估報(bào)告，在全面回顧這類藥物多年來(lái)的安全性數(shù)據(jù)后，得到的結(jié)論令人欣慰：“文獻(xiàn)及媒體最近發(fā)布的有關(guān)腸促胰島素類藥物與胰腺炎或胰腺癌之間因果關(guān)系的斷言與現(xiàn)有的研究證據(jù)不相符。”（NEnglJMed2014Feb27;370(9):794-7.）

 

　　此外，新推出的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑制劑只需每周注射1次，或可大大提高不愿意每日注射給藥患者的用藥依從性。

 

　　GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)多種機(jī)制降低血糖。通過(guò)激活胰島細(xì)胞的GLP-1受體，GLP-1受體激動(dòng)劑在發(fā)揮葡萄糖依賴性胰島素促分泌作用的同時(shí)抑制胰高血糖素分泌。此外，GLP-1受體激動(dòng)劑可延緩胃排空，并通過(guò)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)降低食欲。在這些機(jī)制共同作用下，GLP-1受體激動(dòng)劑治療6~12月可使患者的HbA1c水平下降1%左右，體重減輕2~3kg。

 

　　GLP-1受體激動(dòng)劑的常見副作用是惡心、嘔吐。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動(dòng)劑可刺激甲狀腺C細(xì)胞生長(zhǎng)，可能引發(fā)甲狀腺髓樣癌，但人體試驗(yàn)尚無(wú)此類報(bào)道。盡管如此，這類藥物仍不宜于有甲狀腺髓樣癌或2型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征家族史的患者。由于此前對(duì)這類藥物增加胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂，GLP-1受體激動(dòng)劑也不宜用于有胰腺疾病病史的患者。

 

　　在這項(xiàng)系統(tǒng)性回顧和meta分析中，加拿大多倫多大學(xué)Eng教授及其同事匯總了所有已發(fā)表的關(guān)于GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療的研究。大多數(shù)2型糖尿病治療指南均強(qiáng)調(diào)在口服降糖藥物治療失敗后使用基礎(chǔ)胰島素治療的重要性。然而，對(duì)于某些患者，使用這些長(zhǎng)效胰島素類制劑（例如甘精胰島素、地特胰島素、或人低精蛋白鋅胰島素）治療后盡管空腹血糖可達(dá)標(biāo)，但HbA1c水平未能達(dá)標(biāo)，這種情況常提示要治療患者的餐后高血糖。此時(shí)，傳統(tǒng)治療方案一般是加用餐時(shí)胰島素，采用基礎(chǔ)–餐時(shí)降糖方案，每日注射2~3次速效胰島素類似物（賴脯胰島素、門冬胰島素或賴谷胰島素），或是將基礎(chǔ)胰島素改為預(yù)混胰島素（如70/30）每日注射2次。這些傳統(tǒng)治療方案不僅較為復(fù)雜，低血糖和體重增加的風(fēng)險(xiǎn)高，且需要更頻繁的血糖監(jiān)測(cè)。因此，許多患者和臨床醫(yī)師會(huì)往往不愿意使用。

 

　　研究人員最終確定了15項(xiàng)符合入選標(biāo)準(zhǔn)的研究，共計(jì)4348例患者。與其他降糖治療方案相比，GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療可使HbA1c水平下降0.44%（95%CI，﹣0.60~﹣0.29），同時(shí)將HbA1c水平達(dá)標(biāo)（HbA1c＜7.0%）的可能性提高了近1倍（RR，1.92[1.43–2.56]）。此外，聯(lián)合治療使患者體重下降3.22kg（﹣4.90至﹣1.54），不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（RR，0.99；0.76-1.29）。

 

　　對(duì)在基礎(chǔ)胰島素治療基礎(chǔ)上比較加用GLP-1受體激動(dòng)劑和加用速效餐時(shí)胰島素（如基礎(chǔ)–餐時(shí)降血糖方案）的3項(xiàng)研究進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，加用GLP-1受體激動(dòng)劑治療的患者HbA1c水平下降幅度稍大（﹣0.1%[﹣0.17~﹣0.02]），低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低（RR，0.67[0.56~0.80]），平均體重下降幅度更顯著（﹣5.66kg[﹣9.8~﹣1.51]）。

 

　　研究人員得出結(jié)論，GLP-1受體激動(dòng)劑與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合治療糖尿病可達(dá)到更理想的效果，穩(wěn)定控制血糖，同時(shí)不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，也不引起體重增加。

 

　　盡管我個(gè)人認(rèn)為這個(gè)結(jié)論有些過(guò)于樂(lè)觀，但這些研究數(shù)據(jù)非常明確，即對(duì)于單用基礎(chǔ)胰島素治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者可首選腸促胰島素類藥物聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療。尤其是從血糖控制角度而言，這種方案似乎可媲美、至少不劣于傳統(tǒng)加用2~3次餐時(shí)胰島素注射治療方案的降糖效果，且從表面上看似乎安全性更好。

 

　　毫無(wú)疑問(wèn)，采用GLP-1受體激動(dòng)劑治療會(huì)顯著增加醫(yī)療支出?；诓煌幬锖蛣┝?，GLP-1受體激動(dòng)劑治療的醫(yī)療支出可達(dá)到每月500美元，甚至更多。這些經(jīng)濟(jì)花費(fèi)是否值得？當(dāng)然，這取決于患者的個(gè)人意愿。

 

　　綜上所述，我認(rèn)為，Eng等的研究對(duì)于初級(jí)保健臨床醫(yī)生十分重要，因?yàn)樵撗芯繛槟切﹩斡没A(chǔ)胰島素治療血糖控制不佳、需要加用其他藥物的2型糖尿病患者提供了一種新型但現(xiàn)已被完全接受的治療方案。GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療方案相比基礎(chǔ)–餐時(shí)降糖方案更簡(jiǎn)單，后者相當(dāng)復(fù)雜，且容易造成患者不適。我期待未來(lái)的2型糖尿病治療指南能推薦這種治療方案。