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淋巴結(jié)內(nèi)注射抗原,治療1型糖尿???!——盤點(diǎn)1型糖尿病非胰島素治療方法

2018-01-04 來源:醫(yī)脈通內(nèi)分泌科  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:近期,NEJM刊登了一封讀者來信:《在患者淋巴結(jié)直接注射自身抗原以治療1型糖尿病》,淋巴結(jié)內(nèi)注射抗原,居然能治1型糖尿?。科鋵?shí)這是一種免疫基因治療方式,研究者們在淋巴結(jié)內(nèi)注射抗原是為了增強(qiáng)谷氨酸脫羧酶(GAD65)抗原的T細(xì)胞呈遞。下面就讓我們來了解一下吧。

   外源補(bǔ)充胰島素一直是1型糖尿病治療的主要方法。隨著人們對1型糖尿病發(fā)病機(jī)制的深入了解和生命科學(xué)的相關(guān)技術(shù)發(fā)展,科研工作者和臨床醫(yī)生開始探索治療1型糖尿病的新方法。研究者的視角逐漸從宏觀轉(zhuǎn)向微觀,不再局限于如何從體外獲得胰島素已經(jīng)是很大進(jìn)步。相信隨著研究不斷成熟,根治1型糖尿病不再遙遠(yuǎn)!

 
  近期,NEJM刊登了一封讀者來信:《在患者淋巴結(jié)直接注射自身抗原以治療1型糖尿病》,淋巴結(jié)內(nèi)注射抗原,居然能治1型糖尿?。科鋵?shí)這是一種免疫基因治療方式,研究者們在淋巴結(jié)內(nèi)注射抗原是為了增強(qiáng)谷氨酸脫羧酶(GAD65)抗原的T細(xì)胞呈遞。下面就讓我們來了解一下吧。
 
  淋巴結(jié)內(nèi)注射抗原,治療1型糖尿???
 
  1型糖尿病是T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病,迄今報(bào)告的胰島候選自身抗原已逾20種,其中谷氨酸脫羧酶(GAD65)被認(rèn)為是最重要的自身抗原,并極可能是1型糖尿病的始動(dòng)靶抗原。
 
  在保持剩余的β細(xì)胞功能,促進(jìn)殘余胰島素的分泌方面,增強(qiáng)GAD65對T細(xì)胞的呈遞著實(shí)有所獲益。但通常情況下只通過皮下注射,直接向淋巴結(jié)注射的方式實(shí)在新穎!那么這個(gè)做法可行嗎?
 
  研究者在超聲引導(dǎo)下,將4μg礬土配制的GAD65(GAD-明礬)直接注射到6位患者的腹股溝淋巴中。所有患者年齡都在20-22歲之間,GAD65抗體陽性且空腹C肽>0.12nmol/L,隨后以1個(gè)月為間隔,進(jìn)行兩次節(jié)點(diǎn)間加強(qiáng)注射,還添加口服維生素D治療作為潛在的免疫調(diào)節(jié)劑。
 
  6個(gè)月時(shí),6名患者的空腹和最大刺激C肽值都沒有降低。15個(gè)月后,4位患者的空腹C肽水平增加34%。所有患者的糖化血紅蛋白水平和外源胰島素劑量都呈降低趨勢。除了輕度瞬時(shí)注射反應(yīng),沒有任何明顯的治療相關(guān)的不良事件。
 
  不過這項(xiàng)研究納入的患者樣本量很少,后續(xù)仍需要更大規(guī)模的試驗(yàn)來驗(yàn)證這種方法是否可行!
 
  胰島移植
 
  這個(gè)技術(shù)在20多年前就出現(xiàn)了:1991年,加拿大阿爾貝塔大學(xué)醫(yī)學(xué)院完成了世界上首次人胰島移植實(shí)驗(yàn)。這項(xiàng)研究第一次真正使得接受了胰島移植的糖尿病患者在相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)完全擺脫了對外源胰島素的依賴,極大地提高了患者尤其是已經(jīng)有并發(fā)癥的患者的生活質(zhì)量。但由于1型糖尿病患者體內(nèi)存在針對胰島細(xì)胞的抗體、機(jī)體自身的排異反應(yīng)及免疫抑制劑對β細(xì)胞本身的毒害作用,接受胰島移植的患者在幾個(gè)月后又開始胰島素治療。
 
  近年的深入研究指出,這項(xiàng)技術(shù)需要改進(jìn)的地方很多,如胰島用量相對較大,同時(shí)胰島來源困難、移植成本較高。但隨著科技的發(fā)展,異種移植的成熟,相信未來可以看到更多臨床胰島移植成功的好消息。
 
  干細(xì)胞移植
 
  由于干細(xì)胞的“萬用”功能,臨床上通常提取干細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)、擴(kuò)增和誘導(dǎo)分化成需要的干細(xì)胞,然后提取高數(shù)量和質(zhì)量的干細(xì)胞回輸給患者。
 
  2007年4月,《JAMA》刊登了一份研究報(bào)告宣稱在糖尿病治療上取得突破——醫(yī)學(xué)人員在巴西對15名1型糖尿病患者進(jìn)行干細(xì)胞移植實(shí)驗(yàn),結(jié)果有13名患者都已擺脫胰島素依賴,也不需服用其他藥物,且第一位接受實(shí)驗(yàn)的患者不注射人工胰島素已有3年。
 
  其實(shí)使用干細(xì)胞治療糖尿病有很多優(yōu)點(diǎn),包括永久性擺脫外源性胰島素依賴、恢復(fù)生理性胰島素分泌調(diào)控等,同時(shí)能消除或減低免疫排斥的程度,且不受社會倫理方面的制約。但也有人提出質(zhì)疑,因?yàn)楦杉?xì)胞移植的潛在危害包括不孕不育和晚期發(fā)作癌癥。不管怎么說干細(xì)胞是一個(gè)很有前景的治療方式,就讓科研人員們用時(shí)間來驗(yàn)證吧……
 
  基因療法
 
  自從人類基因組計(jì)劃開啟,所有難治疾病似乎都發(fā)現(xiàn)了新的希望,1型糖尿病也不例外。糖尿病不是單一病因所致,其發(fā)生與多種基因和環(huán)境因素有關(guān)。而1型糖尿病還與遺傳、免疫等自身因素有關(guān),因此,用基因療法根治1型糖尿病的希望更大。
 
  1.阻斷β細(xì)胞的免疫損害
 
  1型糖尿病的自身抗原有多種,一般認(rèn)為胰島素及其前體胰島素原是惟一的β細(xì)胞特異性自身抗原。CD4+細(xì)胞分為Th1和Th2細(xì)胞,Th1細(xì)胞分泌細(xì)胞因子白介素2(LT-2),γ干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死因子(TNF)等,主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫,與1型糖尿病發(fā)病密切相關(guān),Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-10、IL-5等,主要介導(dǎo)體液免疫,這兩種細(xì)胞因子相互拮抗。
 
  因此,通過Th2細(xì)胞因子抑制Th1細(xì)胞因子的產(chǎn)生,亦可阻止β細(xì)胞的免疫破壞。
 
  2.體外細(xì)胞移植
 
  細(xì)胞移植是將在體外建立的功能性細(xì)胞移植到體內(nèi)替代功能缺陷的細(xì)胞,以達(dá)到治療疾病的目的。
 
  近年來許多研究者致力于利用現(xiàn)代基因工程技術(shù)改造或新建各種可分泌胰島素的細(xì)胞系,主要有胰島β細(xì)胞系、胰島干細(xì)胞系和非胰島細(xì)胞系,并探索了這些細(xì)胞系用于1型糖尿病治療的可行性。
 
  Yang等證實(shí)在高糖環(huán)境下成年大鼠肝干細(xì)胞可分化成胰島內(nèi)分泌細(xì)胞,具有分泌胰島素、胰高糖素及胰多肽等激素的功能;Alam等構(gòu)建含有人胰島素基因、肝白蛋白啟動(dòng)子及S14血糖調(diào)控元件的載體,在體外轉(zhuǎn)染肝細(xì)胞后分泌出胰島素,而轉(zhuǎn)染到糖尿病鼠體內(nèi)能降低血糖。
 
  3.體內(nèi)基因轉(zhuǎn)移
 
  體內(nèi)直接轉(zhuǎn)基因治療即將帶有遺傳物質(zhì)的病毒、脂質(zhì)體或裸DNA直接注射到試驗(yàn)個(gè)體內(nèi),并讓其在體內(nèi)表達(dá)的一種治療方法。
 
  關(guān)于體內(nèi)直接轉(zhuǎn)移胰島素基因治療糖尿病的研究很多,至今以LEE等進(jìn)行的研究所取得的效果為最佳。他們以AAV為載體,采用肝細(xì)胞特異LPK啟動(dòng)子調(diào)控胰島素類似物(SIA)基因表達(dá),將該表達(dá)元件轉(zhuǎn)入STZ誘發(fā)的糖尿病大鼠或自身免疫性糖尿病NOD小鼠體內(nèi),SIA在兩種鼠體內(nèi)持續(xù)表達(dá)時(shí)間分別為8個(gè)月和5個(gè)月,而且SIA的表達(dá)受血糖濃度調(diào)控,使血糖得到較好的控制,糖尿病癥狀明顯改善,葡萄糖耐量試驗(yàn)顯示糖尿病鼠處理血糖的能力增強(qiáng),試驗(yàn)期間沒有發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用。
 
  上述部分研究還停留在試驗(yàn)階段,但是研究者的視角逐漸從宏觀轉(zhuǎn)向微觀,不再局限于如何從體外獲得胰島素已經(jīng)是很大進(jìn)步。相信隨著研究不斷成熟,根治1型糖尿病不再遙遠(yuǎn)!
 
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