在2017年5月6日召開(kāi)的北大糖尿病論壇“SGLT2抑制劑（I）”專(zhuān)題中，來(lái)自德國(guó)維爾茨堡大學(xué)的ChristophWanner教授對(duì)SGLT2抑制劑心血管保護(hù)作用的臨床證據(jù)及機(jī)制進(jìn)行了介紹。下面是報(bào)告的精彩內(nèi)容。

　　新穎的降糖機(jī)制

　　首先，Wanner教授簡(jiǎn)短地回顧了SGLT2抑制劑降糖的病理生理。腎臟有助于調(diào)節(jié)葡萄糖平衡，通過(guò)糖異生（空腹?fàn)顟B(tài)下占總體糖異生的40％）、糖攝取和葡萄糖重吸收來(lái)調(diào)控血糖水平。每天，最高達(dá)180克的葡萄糖通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，在腎小管被重吸收入血液。當(dāng)葡萄糖濃度超過(guò)腎糖閾180mg/dL或葡萄糖濾過(guò)負(fù)荷超過(guò)375mg/min或腎糖閾降低時(shí)，葡萄糖就會(huì)出現(xiàn)在尿液中，也就是尿糖。SGLT2抑制劑選擇性地抑制腎臟近曲小管上皮細(xì)胞膜管腔側(cè)的SGLT2，減少葡萄糖重吸收并促進(jìn)尿糖排泄，進(jìn)而降低血糖，同時(shí)這類(lèi)藥物還有減輕體重、降壓等作用。

　　SGLT2抑制劑恩格列凈的心血管保護(hù)作用

　　隨后，Wanner教授對(duì)恩格列凈的EMPA-REG試驗(yàn)進(jìn)行了介紹和總結(jié)，該試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑治療組相比，伴心血管疾病的糖尿病患者使用恩格列凈治療可以顯著降低主要復(fù)合心血管事件終點(diǎn)發(fā)生率以及全因死亡率。

　　該研究采用隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，共納入7020例確診心血管疾病的2型糖尿病患者，按照1:1:1的比例隨機(jī)分為恩格列凈（10mg，qd）、恩格列凈（25mg，qd）或安慰劑治療組。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，恩格列凈可以顯著減少心血管疾病死亡率、全因死亡率及因心衰所導(dǎo)致的住院率。其中心血管疾病死亡率分別為3.7％（恩格列凈組）與5.9％（安慰機(jī)組），p＜0.0001。恩格列凈10mg和25mg組與安慰劑組相比，全因死亡率下降，p＜0.001。恩格列凈組因?yàn)樾乃?dǎo)致的住院發(fā)生率亦少于安慰劑組，全因住院率也低于安慰劑組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

　　目前，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑上市產(chǎn)品有恩格列凈、坎格列凈和達(dá)格列凈。恩格列凈是目前唯一一個(gè)在以心血管結(jié)局為主要終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)中顯示可降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的SGLT2抑制劑。

　　繼美國(guó)FDA于2016年12月批準(zhǔn)恩格列凈用于降低2型糖尿病合并心血管疾病成人患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)后，歐盟委員會(huì)也于2017年1月批準(zhǔn)了恩格列凈在說(shuō)明書(shū)中標(biāo)明具有控制血糖與降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的雙重效用。

　　心血管系統(tǒng)保護(hù)功效的多重機(jī)制

　　上文提到恩格列凈具有心血管保護(hù)作用，那么SGLT2抑制劑類(lèi)藥物是如何發(fā)揮心血管保護(hù)作用的？Wanner教授最后簡(jiǎn)單談了SGLT2抑制劑類(lèi)藥物心血管系統(tǒng)保護(hù)作用的相關(guān)機(jī)制。

　　SGLT2抑制劑類(lèi)藥物可能通過(guò)以下的調(diào)節(jié)機(jī)制來(lái)發(fā)揮心血管系統(tǒng)保護(hù)作用，比如對(duì)血糖的改善（包括糖化血紅蛋白和空腹血糖），通過(guò)對(duì)收縮壓和舒張壓的改善來(lái)保證血管彈性，此外，SGLT2抑制劑還能夠降低體重，低血糖風(fēng)險(xiǎn)亦很低，這些都對(duì)心血管系統(tǒng)有很好的保護(hù)作用。

　　Wanner教授提到2型糖尿病合并心血管疾病患者，使用恩格列凈治療具有心血管保護(hù)作用。同時(shí)，這類(lèi)藥物即使對(duì)于GFR30~60ml/min的患者仍有腎臟保護(hù)作用。最后，Wanner教授建議在胰島素治療的患者中遇到下述情況時(shí)需停止使用恩格列凈：（1）擇期手術(shù)前。（2）在腹瀉和嘔吐時(shí)。（3）發(fā)熱和缺水狀態(tài)時(shí)。（4）反復(fù)發(fā)作的生殖系統(tǒng)感染。不過(guò)雖然這類(lèi)藥物有增加生殖系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)，但總的不良事件較安慰劑較少。

　　恩格列凈作為目前唯一一個(gè)在以心血管結(jié)局為主要終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)中顯示可降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的SGLT2抑制劑，已獲得FDA和EMA兩大權(quán)威機(jī)構(gòu)對(duì)其心血管保護(hù)作用的認(rèn)可，期待該藥早日在中國(guó)上市以造福中國(guó)龐大的2型糖尿病人群。