解碼Banting科學(xué)貢獻(xiàn)獎：預(yù)防β細(xì)胞去分化，糖尿病治療新視角

2017-12-25 來源：醫(yī)脈通內(nèi)分泌科標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：人們一般認(rèn)為β細(xì)胞衰竭主要原因是凋亡，而細(xì)胞示蹤證實是β細(xì)胞的去分化而非β細(xì)胞數(shù)量減少引起糖尿病。如果β細(xì)胞不是凋亡而是以去分化的形式休眠，就可能重建β細(xì)胞功能。

　　人們一般認(rèn)為β細(xì)胞衰竭主要原因是凋亡，而細(xì)胞示蹤證實是β細(xì)胞的去分化而非β細(xì)胞數(shù)量減少引起糖尿病。如果β細(xì)胞不是凋亡而是以去分化的形式休眠，就可能重建β細(xì)胞功能。

　　2017年ADA年會的最高獎項——Banting科學(xué)貢獻(xiàn)獎授予哥倫比亞大學(xué)DomenicoAccili博士，旨在表彰其長期以來為糖尿病的認(rèn)識、治療及預(yù)防做出的杰出貢獻(xiàn)。

　　本次年會上，Accili博士帶來了《糖尿病新生物學(xué)》的獲獎演說，探討了2型糖尿病發(fā)病機(jī)制、胰島素作用的綜合生理學(xué)以及糖尿病治療等方面的新發(fā)現(xiàn)。

　　選擇性胰島素增敏劑——糖尿病治療的新方向

　　若能打破慣性思維、另辟蹊徑，胰島素作用的未解之謎是否有可能得以破譯？為此，Accili教授團(tuán)隊將關(guān)注焦點從質(zhì)膜轉(zhuǎn)向細(xì)胞核，從而發(fā)現(xiàn)了影響胰島素/胰高血糖素作用的重要轉(zhuǎn)錄因子——叉頭轉(zhuǎn)錄因子（FoxO）。

　　FOXO具有多重生物學(xué)作用：連接胰島素與瘦素信號通路調(diào)節(jié)能量攝取與消耗，調(diào)節(jié)肝臟糖脂代謝，參與腸道內(nèi)分泌祖細(xì)胞分化，維持β細(xì)胞功能，參與動脈粥樣硬化形成并調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能。

　　已有證據(jù)表明FoxO在肝臟中可通過發(fā)揮雙重調(diào)節(jié)作用，抑制葡萄糖激酶（GCK）、促進(jìn)葡萄糖6磷酸酶（G-6-pase）生成。而胰島素水平升高會抑制FOXO表達(dá)，從而抑制肝糖輸出，刺激肝臟葡萄糖依賴性甘油三酯合成。此外，動脈粥樣硬化脂蛋白表達(dá)譜可視作糖尿病早期抑制肝糖輸出的代價，因此通過調(diào)節(jié)FoxO的表達(dá)調(diào)控至糖脂平衡的狀態(tài)至關(guān)重要。Accili教授認(rèn)為，借助新一代胰島素增敏劑——小分子選擇性FoxO抑制劑，上調(diào)/下調(diào)胰島素信號通路上某些關(guān)鍵節(jié)點的生物應(yīng)答，有可能選擇性地逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗。

　　預(yù)防β細(xì)胞去分化——可幫助恢復(fù)β細(xì)胞功能

　　FoxO在β細(xì)胞去分化過程中也發(fā)揮著重要作用。Accili教授指出，2型糖尿病β細(xì)胞功能異常的主要表現(xiàn)為：胰島素應(yīng)答受損、β細(xì)胞數(shù)量減少、胰高血糖素應(yīng)答異常，而FoxO則連接了這三種異常。研究顯示，糖尿病發(fā)展過程中β細(xì)胞FoxO1的活性發(fā)生了明顯改變，β細(xì)胞功能逐漸衰竭：血糖正常時，β細(xì)胞中FoxO1無活性，β細(xì)胞呈現(xiàn)健康狀態(tài)；早期輕微高糖環(huán)境下，F(xiàn)oxO1活化并發(fā)生核內(nèi)轉(zhuǎn)移，刺激β細(xì)胞分泌胰島素，并出現(xiàn)代謝障礙；隨著糖尿病的發(fā)展及高血糖的加重，F(xiàn)oxO1失活，β細(xì)胞發(fā)生去分化，失去β細(xì)胞特征，最后發(fā)生去分化的逆轉(zhuǎn)，導(dǎo)致了β細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為類α細(xì)胞。

　　一直以來，人們一般認(rèn)為β細(xì)胞衰竭主要原因是凋亡，而細(xì)胞示蹤證實是β細(xì)胞的去分化而非β細(xì)胞數(shù)量減少引起糖尿病。如果β細(xì)胞不是凋亡而是以去分化的形式休眠，就可能重建β細(xì)胞功能。

　　腸道靶向FoxO抑制劑——或可治愈1型糖尿病

　　在1型糖尿病中，腸道存在可以產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞，這些細(xì)胞可能替代β細(xì)胞嗎？動物研究顯示，F(xiàn)OXO基因敲除小鼠的腸道內(nèi)分泌細(xì)胞可分化為胰島素陽性細(xì)胞。近期在體外培養(yǎng)的人體腸道細(xì)胞中的研究表明，通過加入FOXO1抑制劑，也會出現(xiàn)有產(chǎn)生胰島素功能的細(xì)胞。

　　這類腸道細(xì)胞源的胰島素生產(chǎn)細(xì)胞具有一定的“免疫豁免”特性，存活時間短，可避免免疫系統(tǒng)的破壞，且可持續(xù)從干細(xì)胞誘導(dǎo)成腸道內(nèi)分泌祖細(xì)胞、穩(wěn)定供給治療，此外這種治療只定位在腸道，不需要全身暴露。

　　若能研發(fā)出腸道靶向的FoxO抑制劑，將某些腸道內(nèi)分泌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為有胰島素分泌功能的細(xì)胞，進(jìn)而替代β細(xì)胞，則可為治愈1型糖尿病帶來很大希望。

　　Accili教授最后總結(jié)道，期待在2021年，糖尿病的治療可開發(fā)出選擇性胰島素增敏劑，或成功預(yù)防β細(xì)胞去分化，或研發(fā)出腸道靶向FoxO抑制劑，從而治愈1型糖尿病。

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1.本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2.對于1型或2型糖尿病,本品與胰島素合用,可增加胰島素的降血糖作用,減少胰島素用量,防止低血糖發(fā)生。 3.本品也可與磺酰脲類口服降血糖藥合用，具協(xié)同作用。

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1．本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2．對于1型或2型糖尿病，本品與胰島素合用，可增加胰島素的降血糖作用，減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生； 3．本品也可與磺脲類口服降糖藥合用，具協(xié)同作用。

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治療糖尿病多發(fā)性周圍神經(jīng)病變。

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貝前列素鈉片：改善慢性動脈閉塞性疾病引起的潰瘍、間歇性跛行、疼痛和冷感等癥狀。西洛他唑片：改善因慢性動脈閉塞癥引起的潰瘍、肢痛、冷感及間歇性跛行等缺血性癥狀。輔助治療動脈粥樣硬化，血栓閉塞性脈管炎，糖尿病所致肢體缺血癥，大動脈。

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鹽酸二甲雙胍片： 1．本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2．對于1型或2型糖尿病，本品與胰島素合用，可增加胰島素的降血糖作用，減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生； 3．本品也可與磺脲類口服降糖藥合用，具協(xié)同作用。硫辛酸膠囊：治療糖尿病多發(fā)性周圍神經(jīng)病變。

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單藥治療本品配合飲食控制和運動，用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。與二甲雙胍聯(lián)用當(dāng)單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時,可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運動基礎(chǔ)上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。本品單藥或與二甲雙胍聯(lián)合治療的推薦劑量為100 mg，每日一次。本品可與或不與食物同服。腎功能不全的患者輕度腎功能不全患者（肌酐清除率 [CrCl] ≥ 50 mL/min，相應(yīng)的

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