葡萄牙里斯本當?shù)貢r間9月13日下午，在第53屆歐洲糖尿病研究學會（EASD2017）年會“新治療：未來機會”專題報告中，多個候選藥物的研究結(jié)果公布，為糖尿病、肥胖等代謝性疾病的治療帶來新的希望。下面帶您來了解下這些研究亮點：

　　1.長效三重激動劑HM15211：減重效果遠強于利拉魯肽，并減少肝臟脂肪堆積（OP19-109）

　　HM15211是含有一種GLP-1/胰高血糖素/GIP三重激動劑多肽TA211，這是一種修飾的胰高血糖素類似物，可以結(jié)合三種受體，通過短PEG鏈與人糖基化Fc片段連接，從而可以延長PK/PD特性。

　　CHO細胞研究：HM15211通過所有三種受體誘導細胞內(nèi)cAMP集聚，提高胰高血糖素活性，通過熱量消耗和脂質(zhì)氧化產(chǎn)生很強體重減輕和改善脂質(zhì)譜的作用。

　　在飲食誘導的肥胖（DIO）鼠模型：經(jīng)過4周治療，與利拉魯肽相比，HM15211減輕體重的幅度在DIO小鼠中高3.0倍，在DIO大鼠中高2.4倍（下圖）。同時，在相同飲食的情況下并沒有增加高血糖風險，這與其平衡的GLP-1/GIP作用相關(guān)。肝臟甘油三酯及血膽固醇水平顯著降低，熱量消耗增加，而利拉魯肽組沒有。這主要是脂肪氧化增加所致，進一步證實了胰高糖素的作用。

　　非酒精性脂肪肝（NASH）小鼠模型：HM15211同時降低小鼠肝臟甘油三酯和非酒精性脂肪肝活性值（NAS）。

　　因此，從目前的臨床前研究結(jié)果看，HM15211很可能是一種值得期待的NASH和肥胖治療的新選擇。

　　2.FGFR1/Klothoβ雙特異性抗體BFKB8488A：無需節(jié)食的減肥藥？（OP19-110）

　　BFKB8488A是一種雙特異性抗體，可以通過激活脂肪組織FGFR1/Klothoβ受體復合物，激活成纖維細胞生長因子-21（FGF21），通過影響脂肪和糖代謝而起到調(diào)節(jié)體重的作用。

　　本研究系首次在人體中進行的1期研究，納入71例肥胖的相對健康個體，按3：1分配，第1天接受單次在腹部或大腿皮下注射不同劑量的BFKB8488A或安慰劑，第2天和第8天之間接受體重調(diào)節(jié)飲食(封閉期)，共隨訪22天。

　　結(jié)果：患者基線年齡44.6±11.8歲，基線體重99±12.2kg。58%為男性，45%為西班牙裔。

　　在封閉期內(nèi)BFKB8488A組有顯著的劑量依賴性體重減輕，而安慰劑組或低劑量組體重改變最小。值得注意的是，這種效應(yīng)與食欲減退或熱量攝入無關(guān)。

　　在較廣的劑量范圍內(nèi)，BFKB8488A具有良好的耐受性。最常見不良反應(yīng)為惡心，呈劑量依賴性。

　　BFKB8488A顯示出非線性藥代動力學特征，大劑量時，作用超過其劑量增加比例。

　　3.口服（非肽類）GLP-1R激動劑TTP273：療效顯著，耐受性良好（OP19-112）

　　LOGRA研究是一項多中心、隨機雙盲、安慰劑對照的為期12周的2期研究，將174例應(yīng)用穩(wěn)定劑量二甲雙胍的T2DM患者隨機分為TTP273（150mgQD或BID）或安慰劑組?；€平均年齡56歲，HbA1c8.6%，BMI32kg/m2。

　　結(jié)果：該研究顯示，TTP273的QD組和BID組的HbA1c水平分別下降0.9±0.2%和0.7%±0.2%（p均<0.001），體重分別下降0.9±0.5kg（p=0.08）和0.6±0.5kg。與低體重患者相比，體重>100kg的患者HbA1c和體重的降低更加明顯。TTP273在劑量<1.35mg/kg時有較高的有效性，HbA1c降低1.7%（p<0.01%），體重降低3.7kg（p<0.05）。

　　TTP273的耐受性良好，無嚴重低血糖反應(yīng)。最常見的不良反應(yīng)是腹瀉，發(fā)生率在安慰劑組為2%，QD組為3%，BID組為12%，但治療組惡心發(fā)生率低于安慰劑組。

　　結(jié)論：因此，TTP273非常有效而且耐受性良好，低劑量較高質(zhì)量更好的效應(yīng)。TTP273可以直接作用于小腸，神經(jīng)-腸道內(nèi)分泌途徑可能是其主要的效應(yīng)途徑，不通過β-arrestin。低劑量的TTP273值得進一步研究。

　　4.人胰高血糖素受體（GCGR）抗體REMD-477：減少1型糖尿病患者的胰島素需要量，改善血糖控制（OP19-112）

　　T1D嚙齒類動物模型的研究顯示，胰高血糖素受體阻滯在無需外源性胰島素的情況下可使血糖恢復正常。

　　一項在21名（8男，13女）1型糖尿病患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，觀察單次70mgREMD-477皮下注射對胰島素需要量和血糖控制的影響。第4天的中期分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，REMD-477組日胰島素需要量降低32%(p=0.027)。第2及第3周，REMD-477組較安慰劑組CGM平均血糖分別低1.1mmol/L（p=0.006）和1.4mmol/L(p=0.008)；血糖達標（3.9-10.0mmol/L）時間分別較安慰劑組高9.5%（p=0.009）和13%（p=0.026）。且耐受性良好，無嚴重低血糖發(fā)生。

　　該場學術(shù)報告中的另一場報告中，在2型糖尿病患者中進行的單次劑量遞增研究（OP19-114）顯示，新型抗體（PCSK9）-肽（GLP-1）融合分子MEDI4166顯示了，GLP-1受體激活導致的降糖及PCSK9激活導致的LDL-c降低的雙重靶點效應(yīng)，并有可以接受的安全譜。最終是否能帶來心血管獲益，值得期待。