11月24日在CDS2017大會(huì)上，來自復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的卞華主任醫(yī)師針對(duì)“糖尿病性脂肪肝”的診治進(jìn)行了精彩匯報(bào)，詳細(xì)內(nèi)容如下。

　　糖尿病和NAFLD

　　研究顯示非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在糖尿病患者中患病率明顯增高，我們以脂肪肝診斷金標(biāo)準(zhǔn)1H-MRS定量分析法來看，在普通人群中NAFLD患病率大約為30%~40%，而2型糖尿病患者中NAFLD患病率卻高達(dá)70%~80%。

　　我國(guó)糖尿病患者約1.1億（11.6%），糖尿病前期患者約4.9億（50.1%），糖尿病前期/糖尿病人群中NAFLD患病率約24%~33%/60%~80%（國(guó)外報(bào)道），因此推測(cè)我國(guó)糖代謝異常人群中NAFLD患病人數(shù)眾多。

　　糖尿病是NAFLD發(fā)生非酒精性脂肪肝炎（NASH）和肝纖維化的危險(xiǎn)因素。糖尿病的代謝狀態(tài)和NAFLD的病理之間存在復(fù)雜的相互作用，單純性脂肪肝，在2型糖尿病中也并非良性病程，隨著病程的延長(zhǎng)也可導(dǎo)致肝臟損害及纖維化，合并糖代謝異常的NAFLD患者更易發(fā)展為NASH和肝纖維化。采用無創(chuàng)診斷方法，糖尿病患者中肝纖維化的檢出率明顯增高。采用肝臟病理活檢，糖尿病患者肝臟炎癥、纖維化的檢出率明顯增高。伴有NAFLD的2型糖尿病肝病相關(guān)死亡率增加10倍，總體死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.2~3.3倍。

　　2型糖尿病加劇NAFLD的進(jìn)展，可能與胰島素抵抗和β細(xì)胞功能缺失等相關(guān)。

　　糖代謝異常的人群中肝酶增高檢出率29.5%，而糖尿病病程可能是NAFLD發(fā)展為進(jìn)展性肝病的危險(xiǎn)因素。2型糖尿病中NAFLD嚴(yán)重程度增加胰島素抵抗加重，血糖亦增高，而這也使肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。另外，糖尿病合并NAFLD患者更易發(fā)生心血管疾病及微血管病變（腎臟病變和視網(wǎng)膜病變）。

　　相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)

　　1.NAFLD的診斷

　　根據(jù)2010中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)NAFLD與相關(guān)代謝紊亂診療共識(shí)，NAFLD的診斷參考如下。

　　臨床表現(xiàn)：可無明顯癥狀及體征或伴有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛等癥狀，常伴超重/肥胖、糖尿病、MS等癥狀。

　　實(shí)驗(yàn)室檢查：轉(zhuǎn)氨酶正常/升高。

　　B超示：脂肪肝（最常用，敏感性低）。無法進(jìn)行或不能進(jìn)行影像學(xué)檢查（如大規(guī)模流行病學(xué)研究），血清指標(biāo)和評(píng)分是診斷脂肪肝可選的方法，最有效的脂肪肝評(píng)分是脂肪肝指數(shù)（FLI）、SteatoTest及NAFLD肝脂肪評(píng)分，能可靠地預(yù)測(cè)是否存在脂肪肝，而非嚴(yán)重程度。

　　CT、1H-MRS、病理提示脂肪肝。

　　可控的衰減參數(shù)（CAP）能診斷脂肪肝，但對(duì)區(qū)分組織分級(jí)作用有限（沒有與1H-MRS對(duì)比過）。

　　肝臟定量超聲。

　　2.NASH的診斷

　　肝臟病理活檢是了解是否存在NASH及其嚴(yán)重程度的唯一有效“金標(biāo)準(zhǔn)”，沒有一項(xiàng)無創(chuàng)的檢查可替代。

　　細(xì)胞角蛋白-18片段（肝細(xì)胞凋亡的標(biāo)志）對(duì)NASH的診斷有輕度的準(zhǔn)確性（敏感性66%，特異性82%）。

　　3.肝纖維化的診斷（影像學(xué)檢查）

　　彈性超聲是明確肝纖維化的一種新型的手段。瞬時(shí)彈性成像能更好地檢測(cè)到肝硬化，而非進(jìn)展性纖維化。其假陽(yáng)性率高于假陰性率且NPV高于PPV，因此用于診斷橋樣纖維化或肝硬化的價(jià)值不足。在高BMI和/或胸壁厚時(shí)結(jié)果不可靠。加權(quán)磁共振成像和彈性磁共振是目前診斷肝纖維化新的影像方法，彈性磁共振較彈性超聲診斷肝纖維化的準(zhǔn)確性增高——有待于進(jìn)一步證實(shí)。

　　4.肝臟病理活檢穿刺適應(yīng)證

　　根據(jù)2017AASLD實(shí)踐指南，以下情況需要進(jìn)行肝臟病理活檢穿刺：NAFLD診斷仍不明確者，無創(chuàng)檢查不能排除其他導(dǎo)致肝脂肪變的病因、無法判斷是合并其他慢性肝病及其嚴(yán)重程度，則應(yīng)考慮肝活檢。NASH或者進(jìn)展性肝纖維化的高危患者（合并代謝綜合征、糖尿病或NAFLD纖維化評(píng)分或FIB-4指數(shù)，應(yīng)用VCTE或MRE測(cè)量肝硬度提示）。

　　糖尿病性脂肪肝相關(guān)治療措施

　　非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的一線治療措施為改善生活方式，需要減輕體重7%~10%。另外，有一些藥物有助于改善癥狀，比如二甲雙胍、TZDs、GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP4抑制劑、SGLT2抑制劑、維生素E、熊去氧膽酸、己酮可可堿、降脂藥。但并非所有的患者都需要藥物治療。

　　進(jìn)展性NASH（橋狀纖維化和肝硬化）;伴纖維化進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加（年齡大于50歲，糖尿病患者，代謝綜合征，谷丙轉(zhuǎn)氨酶身高等）的早期患者;具有高壞死炎癥活動(dòng)的活動(dòng)性NASH都需要進(jìn)行藥物治療。

　　如果藥物治療6個(gè)月ALT無明顯下降則應(yīng)停止治療，對(duì)于基線ALT正常的人群，尚未有明確建議。目前沒有一種藥物進(jìn)入臨床三期試驗(yàn)，并且沒有一種經(jīng)政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)許可的治療NASH的藥物。

　　藥物治療

　　TZDs：可用于治療肝活檢證實(shí)的NASH患者（無論是否合并2型糖尿?。?。

　　二甲雙胍：對(duì)于肝組織學(xué)無顯著益處，不推薦作為成人NASH患者的特異性治療措施。

　　DPP-4抑制劑：對(duì)NALFD治療結(jié)果不一致，大部分為陰性結(jié)果。

　　SGLT-2抑制劑：動(dòng)物模型中SGLT2抑制劑有抗纖維化作用，人體研究中2項(xiàng)RCT研究提示SGLT2抑制劑可以降低ALT水平，有待進(jìn)一步研究。

　　GLP-1激動(dòng)劑：應(yīng)用GLP-1激動(dòng)劑治療NAFLD或NASH患者尚為時(shí)過早。

　　維生素E：抗氧化劑，因可能增加胰島素抵抗，可以用于治療非肝硬化非糖尿病的NASH患者，但在強(qiáng)烈推薦前仍需要深入的研究。

　　熊去氧膽酸：可以阻止細(xì)胞凋亡和抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，僅出現(xiàn)一些生化指標(biāo)改善但無組織學(xué)的改善，不推薦應(yīng)用治療NAFLD或NASH。

　   己酮可可堿：是TNF-a受體激動(dòng)劑和非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，數(shù)據(jù)有限或不確定。

　　降脂藥：沒有足夠相關(guān)研究，但他汀類藥物在NAFLD使用安全，甚至可能顯著降低轉(zhuǎn)氨酶。PUFA可以降低肝臟脂肪含量，但是兩項(xiàng)研究中PUFA對(duì)組織學(xué)結(jié)果無作用。依折麥布沒有療效。

　　奧利司他：數(shù)據(jù)有限或不確定。

　　此外，中藥黃連素亦被用于治療伴糖代謝異常的脂肪肝患者。其他合適的NAFLD或NASH肥胖患者可以考慮代謝手術(shù)。但是現(xiàn)在將代謝手術(shù)作為一種治療NASH的特異性方法還為時(shí)過早。

　　總結(jié)

　　NAFLD與2型糖尿病是共患疾病，兩者之間形成惡性循環(huán)。

　　NAFLD促進(jìn)糖代謝異常的發(fā)生，惡化了血糖控制及促進(jìn)并發(fā)癥的發(fā)生。

　　糖代謝異常加劇了NAFLD患者肝病不良結(jié)局，對(duì)這一人群進(jìn)行脂肪肝、炎癥、纖維化的檢查和干預(yù)具有積極的臨床意義。