11月24日上午，來(lái)自解放軍總醫(yī)院的母義明教授在2017年CDS年會(huì)上做了“干細(xì)胞治療糖尿病并發(fā)癥及肥胖的研究”的報(bào)告。在半個(gè)小時(shí)的報(bào)告中，母教授結(jié)合自己團(tuán)隊(duì)在此領(lǐng)域做出的一系列杰出的臨床及基礎(chǔ)研究工作，從間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymalstemcells,MSCs）在1型及2型糖尿病治療方面的臨床研究進(jìn)展，講到MSCs治療的潛在作用機(jī)制，再講到MSCs對(duì)糖尿病并發(fā)癥和肥胖的有益作用，讓全國(guó)糖尿病學(xué)術(shù)界了解了該領(lǐng)域最新的研究進(jìn)展和樂(lè)觀(guān)前景。

　　MSCs治療糖尿病的研究概況

　　母教授在報(bào)告中首先回顧了MSCs治療1型或2型糖尿病的研究結(jié)果概況。

　　1型糖尿病

　　目前已發(fā)表相關(guān)論文15篇，顯示出改善β細(xì)胞功能，停用或少用胰島素，血糖控制達(dá)標(biāo)的良好結(jié)果。

　　2007年JAMA雜志首次發(fā)表了自體骨髓造血干細(xì)胞治療初發(fā)1型糖尿病的臨床觀(guān)察，盡管病例數(shù)較少，但得出非常令人興奮的結(jié)果，15例患者中的14例停用了胰島素，最長(zhǎng)停用時(shí)間35個(gè)月，胰島功能顯著改善，且無(wú)顯著不良事件。

　　2012年以后國(guó)內(nèi)許多醫(yī)院，如瑞金醫(yī)院、鼓樓醫(yī)院、青醫(yī)附院、福州總醫(yī)院等先后發(fā)表多篇干細(xì)胞治療1型糖尿病的臨床研究。這些研究發(fā)現(xiàn)，接受這種治療的患者最多可以脫離胰島素治療達(dá)3年以上，平均緩解時(shí)間為16個(gè)月左右。

　　2016年發(fā)表在PLUSONE上的一項(xiàng)共納入了22個(gè)研究的薈萃分析，分別應(yīng)用臍帶血干細(xì)胞、骨髓MSCs和臍帶血MSCs。結(jié)果發(fā)現(xiàn)許多1型糖尿病患者可以停用胰島素，其中58%的患者停用可達(dá)16個(gè)月以上，而且C肽和HbA1c都有改善。另一個(gè)非常重要的發(fā)現(xiàn)是，臍帶血干細(xì)胞無(wú)效，骨髓MSCs效果不一致，但臍帶血MSCs都有效，提示不同細(xì)胞來(lái)源的干細(xì)胞療效不同。而且臍帶血MSCs來(lái)源廣泛，成本較低，有較大的應(yīng)用前景。

　　2型糖尿病

　　近年來(lái)，國(guó)內(nèi)許多醫(yī)院開(kāi)展了在2型糖尿病患者中的干細(xì)胞治療研究，如青醫(yī)附院，武警總醫(yī)院、新橋醫(yī)院等。以前學(xué)術(shù)界以為干細(xì)胞可以促進(jìn)β細(xì)胞分化，因此應(yīng)該主要適用于1型糖尿病，但后來(lái)2型糖尿病也逐漸被認(rèn)為干細(xì)胞治療有效且有一定的臨床價(jià)值。因?yàn)?型糖尿病同樣也得不到根治，除了少數(shù)新藥有一定希望外，并發(fā)癥也很難得到改善。上面介紹的PLUSONE的那篇薈萃分析也分析了2型糖尿病中進(jìn)行的研究，結(jié)果與1型糖尿病相似，臍帶干細(xì)胞也無(wú)效，骨髓MSCs部分有效，而臍帶MSCs均有效。

　　因此總體來(lái)說(shuō)，薈萃分析支持了干細(xì)胞治療無(wú)論對(duì)于1型還是2型糖尿病都有效的結(jié)論。

　　MSCs治療糖尿病的機(jī)制

　　MSCs治療糖尿病的機(jī)制非常復(fù)雜，究竟是改善了β細(xì)胞功能還是胰島素抵抗？如何改善的呢？

　　胰島β細(xì)胞再生

　　2012年母教授團(tuán)隊(duì)在Diabetes上發(fā)表了第一篇?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)輸注一次干細(xì)胞即能降糖尿病大鼠的血糖，而且確實(shí)使胰島體積增加，β細(xì)胞數(shù)量增加。他們的研究還發(fā)現(xiàn)，除了將β細(xì)胞激活外，MSCs還可以通過(guò)α細(xì)胞轉(zhuǎn)化為β細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)β細(xì)胞的原位再生。但這是干細(xì)胞治療作用的主要機(jī)制嗎？母教授認(rèn)為不一定。

　　胰島素抵抗和炎癥

　　MSCs的作用機(jī)制在2型糖尿病中，β細(xì)胞的恢復(fù)可能不是最重要的。更重要的是胰島素抵抗，而且越來(lái)越多的證據(jù)集中于炎癥機(jī)制。他們的研究發(fā)現(xiàn)，MSCs可以顯著改善胰島素敏感性，葡萄糖輸注率顯著增加，肝臟葡萄糖釋放顯著降低，胰島素抵抗指標(biāo)顯著改善。當(dāng)年雜志的編者按指出，這是首次提出干細(xì)胞E4E4治療是通過(guò)改善胰島素抵抗，而不是促進(jìn)β細(xì)胞功能再生。體外研究也顯示，脂肪MSCs治療對(duì)于HepG2細(xì)胞葡萄糖代謝酶和胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)蛋白都有改善作用，提示了胰島素敏感性的改善。

　　自噬作用

　　母教授團(tuán)隊(duì)的研究還發(fā)現(xiàn)，MSCs可以顯著提高2型糖尿病大鼠胰島β細(xì)胞的自噬能力，改善長(zhǎng)期高糖環(huán)境下INS-1細(xì)胞活性。mRNA和蛋白水平都證實(shí)了這一點(diǎn)。而且肝臟自噬作用也顯著改善，肝臟攝糖能力提高，合成糖原能力增強(qiáng)。

　　巨噬細(xì)胞的核心作用

　　研究越來(lái)越發(fā)現(xiàn)炎癥因子是最重要的，巨噬細(xì)胞在其中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，該團(tuán)隊(duì)2016年發(fā)表在StemCell上發(fā)表的研究第一次發(fā)現(xiàn)這個(gè)效果。MSCs可以通過(guò)分泌單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）和白介素-6（IL-6）誘導(dǎo)大鼠的巨噬細(xì)胞從炎癥型M1細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡仔蚆2細(xì)胞，激活PI3K-Akt的表達(dá)，從而減輕胰島素抵抗，還可使胰島局部M2細(xì)胞增加改善β細(xì)胞功能。

　　該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)都顯示，高糖、脂多糖、糖基化終末產(chǎn)物預(yù)處理的MSCs對(duì)于糖毒性誘發(fā)的β細(xì)胞功能損傷有更好的修復(fù)作用。

　　初步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞治療聯(lián)合艾塞那肽降糖效果更好，在刺激β細(xì)胞再生方面，單用時(shí)兩者都不強(qiáng)，而合用更強(qiáng)。

　　MSCs治療糖尿病并發(fā)癥的研究

　　MSCs治療對(duì)糖尿病腎病的短期作用

　　母義明團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，短期MSCs治療可以明顯改善糖尿病個(gè)體的腎小球基底膜增厚，以及腎臟纖維化和炎癥蛋白的表達(dá)，說(shuō)明該治療可以有效阻止糖尿病腎病的發(fā)生。MSCs治療可減少腎臟組織M1巨噬細(xì)胞而增加M2細(xì)胞。

　　MSCs治療對(duì)長(zhǎng)病程糖尿病并發(fā)癥的作用

　　在合并并發(fā)癥的6個(gè)月病程的糖尿病大鼠（相當(dāng)于人25年病程）中，連續(xù)輸入MSCs后，發(fā)現(xiàn)葡萄糖輸注率增加，血糖水平下降，HOMA-IR指數(shù)改善。這個(gè)研究得出了令人吃驚的結(jié)果，那就是許多臟器的病變都得到改善。與此相一致的是，該團(tuán)隊(duì)做的100例對(duì)照雙盲研究揭盲后，有些接受MSCs治療的病人出現(xiàn)視力、心絞痛及脂肪肝病情的改善。

　　肺臟：預(yù)處理后的干細(xì)胞可以使增厚的肺臟基底膜變薄，M2數(shù)量增加，誘導(dǎo)性ROS降低，膠原蛋白染色也會(huì)下降，糖尿病大鼠肺臟功能得到改善。

　　肝臟：糖尿病大鼠肝臟空泡變性，脂肪肝及肝臟纖維化嚴(yán)重。而MSCs處理后，細(xì)胞形態(tài)改善。

　　心臟：MSCs可以使長(zhǎng)期糖尿病大鼠心肌功能，心臟超聲發(fā)現(xiàn)左室攝血分?jǐn)?shù)加短陣收縮力改善。病理方面，糖尿病大鼠心肌細(xì)胞形態(tài)稀疏，纖維化嚴(yán)重，治療后這些表現(xiàn)都得到改善。

　　眼：實(shí)驗(yàn)同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，MSCs可以使糖尿病大鼠晶體變透明，白內(nèi)障得到逆轉(zhuǎn)。

　　MSCs治療肥胖的研究

　　母義明教授團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，用干細(xì)胞治療的糖尿病患者出現(xiàn)體重減輕和脂肪肝減輕，而在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，MSCs治療或M2高表達(dá)的大鼠常較未治療的大鼠更瘦，這給了他們重要的啟發(fā)。研究者將M2巨噬細(xì)胞輸注給肥胖小鼠后，發(fā)現(xiàn)小鼠的體重顯著降低，脂肪組織含量減少，膠原沉積降低，脂肪組織重塑。從而改善了脂肪組織缺氧，促進(jìn)血管增加，減少細(xì)胞凋亡，脂聯(lián)素細(xì)胞信號(hào)增強(qiáng)，最終改善胰島素抵抗，抑制炎癥反應(yīng)。該研究結(jié)果今年發(fā)表在MolecularCellEndocrinology上。