編者按近期在Lancet雜志(2014,383:1084-1094)上發(fā)表的一篇文章，對糖尿病的異質(zhì)性進行了探討。糖尿病是一組異質(zhì)性疾病，比目前常用的1型和2型糖尿病更為復(fù)雜。1型和2型糖尿病代表了糖尿病范疇的兩個極端，它們是基因和環(huán)境相互作用的結(jié)果。盡管遺傳傾向增加了該病的易感性，但是環(huán)境的快速改變（如生活方式）則可能是導(dǎo)致糖尿病患病率快速升高的原因。大多數(shù)患者對這兩種糖尿病有遺傳易感性，導(dǎo)致了混合型糖尿病（如成人隱匿性自身免疫性糖尿?。┑陌l(fā)生。肥胖是最強的糖尿病風(fēng)險因素，不僅引起亞洲2型糖尿病的廣泛流行，也導(dǎo)致青少年2型糖尿病患病人數(shù)的持續(xù)增加。隨著對糖尿病患者臨床特征的認(rèn)識不斷提高，將來糖尿病分型將會變得更加多樣化?，F(xiàn)將文章精粹介紹如下。文章由北京協(xié)和醫(yī)院馬明磊醫(yī)師翻譯、李玉秀教授審校。

　　1型糖尿病可能是由于自身免疫攻擊胰島β細(xì)胞導(dǎo)致胰島素的缺乏而引起。單基因糖尿?。矍嗌倌甑某赡昶鸩⌒吞悄虿。∕ODY）］則以胰島素的分泌控制缺陷為特征。分泌控制缺陷機制也適用于新生兒糖尿病和線粒體糖尿病。2型糖尿病患者胰島素分泌增加但對于肥胖和胰島素抵抗的需求而言相對不足。許多糖尿病患者的表現(xiàn)有重疊，導(dǎo)致分型困難。異質(zhì)性最高、最容易分錯類的群體是年輕成人（20~40歲）。

　　一、兒童或青春期發(fā)病型糖尿病

　?。ㄒ唬┣啻浩诤颓啻浩诤?型糖尿病的出現(xiàn)

　　雖然1型糖尿病仍然是兒童中最常見的類型，在白種人，1型糖尿病發(fā)病率還在快速上升,但在高危國家（如芬蘭、瑞典等）新發(fā)1型糖尿病的年增長量似乎已經(jīng)達到平穩(wěn)狀態(tài)。而肥胖兒童的增加導(dǎo)致2型糖尿病成為兒童糖尿病的新類型。

　　2型糖尿病多發(fā)生在10歲之后，美國10～19歲青少年中發(fā)病率是7.0~49.4/100000。美國SEARCH研究（SearchforDiabetesinYouth）結(jié)果顯示，2001至2009年美國青少年2型糖尿病的患病率增加了21%，而1型糖尿病則增加了23%。美國20歲以下的人群中有0.26%患糖尿病，多數(shù)是2型糖尿病。而1989至2011年中國健康營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果顯示中國7~18歲人群中，1.9%患有糖尿病，14.9%處于糖尿病前期。在7~12歲的中國兒童，超重和肥胖的患病率從1982年的1.7%增加到了2002年的5.3%。

　　（二）肥胖和2型糖尿病的聯(lián)系

　　1.異位脂肪的積聚：肥胖相關(guān)的異位脂肪在胰島素敏感關(guān)鍵器官（肌肉和肝臟）的積聚會改變胰島素信號通路，導(dǎo)致胰島素抵抗。肝臟內(nèi)脂肪積聚比體內(nèi)其他部位的異位脂肪積聚危害更大。

　　2.青春期和種族是兒童2型糖尿病的主要危險因素：2型糖尿病通常在青春期中期開始顯現(xiàn)，伴有短暫的胰島素高峰，可能與升高的生長激素水平有關(guān)。肥胖青少年β細(xì)胞功能的衰減速度比成人快，由糖尿病前期到顯性糖尿病的時間更短。

　　1型糖尿病在非西班牙裔白種青少年中常見，而2型糖尿病則更多見于其他種族，無論哪一種族，女孩的患病風(fēng)險都高于男孩（表1），可能是由于女孩的胰島素抵抗程度更重。非洲裔美國人2型糖尿病的患病率最高，在非洲裔美國人，轉(zhuǎn)錄因子TCF7L2的相關(guān)性可能對發(fā)病年齡較早的患者影響更為顯著。胰島素調(diào)節(jié)基因內(nèi)或其附近的5個常見位點同時變異會使青少年發(fā)生糖尿病前期和2型糖尿病的風(fēng)險大為增加。

　　3.分類困難：1型糖尿病，2型糖尿病，還是單基因糖尿?。禾悄虿〉姆中驮\斷主要是根據(jù)發(fā)病年齡以及肥胖和代謝綜合征或胰島素缺乏和自身抗體的表現(xiàn)，家族史也有助于鑒別。

　　在體重正常、自身抗體陽性、10歲或更早就表現(xiàn)出酮癥酸中毒的患者，1型糖尿病的診斷簡單明確。自身抗體陽性或酮癥的患者，即使年齡較大，通常也是1型糖尿病。隨著2型糖尿病在年輕群體越來越常見，酮癥酸中毒的鑒別診斷價值下降。臨床表現(xiàn)為2型糖尿病的患者存在胰腺自身抗體陽性的亞型,稱為青年人隱匿性自身免疫性糖尿?。↙ADY），類似于成人隱匿性自身免疫性糖尿?。↙ADA），但需要隨訪確定最終是否發(fā)展為胰島素缺乏。

　　1型糖尿病在歐洲兒童最為常見，然而種族差異也依賴于環(huán)境誘發(fā)因素。索馬里兒童搬到芬蘭后，自身抗體陽性的1型糖尿病的發(fā)病率與芬蘭本地兒童一樣高。

　　以往用于單基因糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（診斷年齡小于25歲、常染色體遺傳以及非胰島素依賴），多數(shù)年輕的2型糖尿病患者也有。國際兒童和青少年糖尿病協(xié)會定義了需要懷疑單基因糖尿病的兒童患者的特征：非典型的1型糖尿病患者，初診年齡小于6個月，發(fā)病3年后C肽分泌量仍可測到，以及沒有自身抗體則可能為單基因糖尿?。环欠逝?、缺乏胰島素抵抗證據(jù)（無黑棘皮征，C肽水平正常）的2型糖尿病患者也可能為單基因糖尿病。

　　二、成人發(fā)病型糖尿病

　　以往用于區(qū)分1型和2型糖尿病的發(fā)病年齡截點（35~40歲），已失去臨床價值。20~50歲的成年患者分類特別困難，因為在這一年齡段不僅要區(qū)分1型和2型糖尿病，而且MODY和繼發(fā)性糖尿病也時常發(fā)生。肥胖和代謝綜合征在成人和患有1型糖尿病的人群中也越來越常見。沒有超重、沒有代謝綜合征特征、也沒有2型糖尿病特征的患者，應(yīng)考慮其他類型的糖尿病。成人發(fā)病的1型糖尿病患者通常在診斷時還有殘余的β細(xì)胞功能，表現(xiàn)類似于2型糖尿病。相反，2型糖尿病患者可能直到表現(xiàn)出嚴(yán)重的高血糖癥狀并立即需要胰島素來控制癥狀時才得到診斷。此外，還有診斷為2型糖尿病并有胰腺自身抗體的亞型。這些糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的不確定性迫切需要分類標(biāo)準(zhǔn)的改進，導(dǎo)致了LADA出現(xiàn)。LADA本身就代表一種臨床亞型，抑或只是成人1型糖尿病進程中的一個亞型，仍有爭議。

　　1.LADA具有異質(zhì)性：LADA沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，常用的三個標(biāo)準(zhǔn)是：谷氨酸脫羧酶（GAD）抗體陽性，初診年齡大于35歲，以及診斷后的最初6~12個月無需胰島素治療。自身抗體陽性者相比于自身抗體陰性者發(fā)病年齡更小、胰島素分泌量更少、胰島素依賴進程更快且代謝綜合征更少見。這些特征也取決于抗體滴度。GAD抗體的陽性率隨地區(qū)和種族的差異而有不同，自身抗體的陽性率也與年齡有關(guān)，25~45歲診斷為2型糖尿病的患者陽性率更高。

　　2.成人LADA、1型糖尿病、2型糖尿病的臨床差異：LADA患者胰島素依賴的進程比自身抗體陰性者快。GAD抗體陽性與空腹C肽水平的下降和口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）胰島素反應(yīng)的下降持續(xù)相關(guān)。在糖尿病早期，抗體陽性與抗體陰性患者的胰島素分泌沒有明顯區(qū)別。此后，抗體陽性者更快進展為需胰島素治療，且C肽對胰高血糖素的反應(yīng)更差，并與GAD抗體濃度有關(guān)。

　　許多LADA患者有代謝綜合征的表現(xiàn)，但好于2型糖尿病患者。胰島素敏感性在年齡和體質(zhì)指數(shù)（BMI）匹配的LADA和2型糖尿病患者是相似的。與成年發(fā)病型1型糖尿病相比，LADA患者診斷年齡更晚，代謝綜合征的表現(xiàn)更明顯，在GAD抗體濃度低度或中度的患者最為顯著。

　　3.LADA作為糖尿病混合類型的遺傳證據(jù)：已發(fā)現(xiàn)60多個與1型或2型糖尿病相關(guān)的易感基因位點，LADA與1型糖尿病有共同的危險基因型HLA-DQB1；與2型糖尿病強烈相關(guān)的TCF7L2，在LADA患者出現(xiàn)的頻率也增加。

　　HLA-DQB1危險基因型與LADA持續(xù)正相關(guān)，HLA-DQB1保護性基因型與LADA呈負(fù)相關(guān)。HLA-DQB1的相關(guān)性取決于GAD抗體陽性的強度，相對于低濃度或GAD陰性的LADA患者，高濃度GAD抗體者更常有危險基因型，且不常有保護性基因型。但即使是高濃度GAD抗體的LADA患者與HLA-DQB1相關(guān)性也與成人發(fā)病型1型糖尿病不同。PTPN22與LADA相關(guān)，也與高濃度的GAD抗體相關(guān)，但是高濃度GAD抗體患者相比于成人發(fā)病型1型糖尿病患者，PTPN22危險基因型的發(fā)生率仍較低。

　　在ANDIS研究中，等位基因rs7903146C→T與LADA和2型糖尿病強烈相關(guān)，但不與1型糖尿病相關(guān)。與2型糖尿病一樣，LADA與SLC308A的常見變異位點及FTO常見變異位點相關(guān)。這一相關(guān)性在GAD抗體濃度較低的患者中更為明顯，他們的表現(xiàn)與2型糖尿病更為相似。

　　遺傳學(xué)支持LADA是介于成人發(fā)病型1型糖尿病和GAD抗體陰性2型糖尿病之間的一種類型，是一種混合類型糖尿病。

　　三、難以分類的糖尿病類型

　?。ㄒ唬┏扇送Y傾向糖尿病

　　在非洲裔美國青年中發(fā)現(xiàn)一種非自身免疫性、具酮癥傾向的特殊類型糖尿病，76%的患者以后會獲得緩解。但是90%的患者在10年內(nèi)進行性血糖升高之后會發(fā)生酮癥反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重胰島素缺乏，肥胖男性似乎最容易患這種類型糖尿病。

　?。ǘ￤olfram綜合征1基因（WFS1）突變不僅會引起Wolfram綜合征，還會引起類似1型糖尿病的疾病

　　WFS1隱性突變會引起Wolfram綜合征，以尿崩癥、糖尿病、視神經(jīng)萎縮、耳聾為特征。有報道只表現(xiàn)為類似1型糖尿病的患者有WFS1常染色體顯性突變，同時有β細(xì)胞功能缺陷和芬蘭糖尿病家族史。

　　四、亞洲和中國2型糖尿病的變化

　　亞洲人群似乎對2型糖尿病的危險因素特別敏感。中國糖尿病發(fā)生率從1995年的2.0%，到2001年的5.5%，再到2009年的9.7%。營養(yǎng)狀況的改變和日益久坐的生活方式是中國糖尿病流行的主要原因。大慶糖耐量受損和糖尿病研究結(jié)果顯示，生活方式的改變可使糖尿病風(fēng)險降低50%。

　　中國患者診斷2型糖尿病時的平均BMI為25.9kg/m2。護理健康研究結(jié)果顯示，相同BMI的亞洲人群發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險是白種人的兩倍多?？赡苡捎趤喼奕巳旱母共恐颈认嗤珺MI的白種人更多。胰島素抵抗可能是亞洲糖尿病流行的原因之一。日本佐久研究強調(diào)了β細(xì)胞功能障礙在亞洲人群2型糖尿病的發(fā)病機制中的關(guān)鍵作用。

　　總之，糖尿病是一組異質(zhì)性疾病，比目前所假定的細(xì)分為1型和2型更為復(fù)雜。1型和2型糖尿病似乎都是基因和環(huán)境相互作用的結(jié)果。兩種類型糖尿病發(fā)生率的迅速增加，表明許多患者對這兩種類型的糖尿病都有遺傳易感性。這一流行趨勢也極大地改變著糖尿病的發(fā)病年齡。將來糖尿病的亞型會更加多樣。（作者：蔡夢茵翁建平中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科）（來源：中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會糖尿病在線）