抗利尿激素不適當(dāng)綜合征（SIAD）是臨床低鈉血癥最常見的原因，SIAD能繼發(fā)于多種內(nèi)外科疾病。低鈉血癥與死亡率增加密切相關(guān)，包括內(nèi)科疾病、重癥、肺炎、社區(qū)和癌癥患者。但關(guān)于SIAD引起的低鈉血癥的臨床研究數(shù)據(jù)較少，大多為所有原因引起的低鈉血癥的分析。此外，很多研究都是回顧性的，并且，對于SIAD的診斷標(biāo)準(zhǔn)也不一致。
意大利內(nèi)分泌學(xué)會（IES）最近的一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，不足一半的內(nèi)科醫(yī)生使用有效的生化指標(biāo)診斷SIAD，說明對SIAD的認(rèn)識還存在一定距離。因此，IES對SIAD的診斷和管理進(jìn)行了總結(jié)和建議，內(nèi)容包括SIAD的病因、診斷、治療以及預(yù)后。文章于近期在線發(fā)表在JEndocrinolInvest雜志上。
SIAD的病因
SIAD的臨床和生化特征為正常容量性低鈉血癥，由于血漿中血管加壓素（AVP）濃度升高，導(dǎo)致自由水的排出降低和尿濃度異常。然而，并不是所有的抗利尿作用都是繼發(fā)于高血漿加壓素水平，如腎源性抗利尿激素分泌異常綜合征，抗利尿激素V2受體獲得
性功能突變引起。因此，「抗利尿激素不適當(dāng)綜合征（SIAD）」較「抗利尿激素分泌異常綜合征（SIADH）」更為準(zhǔn)確。
SIAD能繼發(fā)于各種疾病，最常見的病因包括惡性腫瘤、中樞
神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肺部疾病和
藥物，腫瘤是最常見的病因（24%），其次是藥物（18%）、肺部疾病（11%）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?%）。頭頸部腫瘤、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、胃腸道腫瘤常引起SIAD。AVP直接由腫瘤細(xì)胞分泌，因此，抑制腫瘤能降低血漿AVP濃度進(jìn)而使血鈉恢復(fù)正常。
SIAD的診斷
對于SIAD的診斷，臨床實(shí)踐中有三個(gè)相對獨(dú)立的關(guān)鍵步驟：
1.確定正常容量性低鈉血癥；
2.排除其它引起正常血容量的原因，尤其是繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退；
3.鑒別SIAD的潛在病因。
確定正常容量性低鈉血癥
臨床上低鈉血癥分為低血容量性、正常血容量性和高血容量性低鈉血癥三大類，不同的類別治療方法不同。鑒別高容量性低鈉血癥通常比較簡單，外周和骶部水腫、頸靜脈壓升高、肺水腫或腹水等臨床癥狀。相反，嚴(yán)重低血容量盡管出現(xiàn)心動(dòng)過速、低血壓和皮膚粘膜干燥，但難以區(qū)分輕度脫水和血容量正常。此外，部分患者常存在多種并發(fā)癥，可能導(dǎo)致低鈉血癥。
已提出一些計(jì)算方法以區(qū)分三種低鈉血癥。人和肽素（copeptin）與尿鈉的比例可區(qū)分低血容量性低鈉血癥和SIAD，測定微量尿酸排泄能預(yù)測使用噻嗪類利尿劑的SIAD患者。但這些方法很少在臨床實(shí)踐中使用。僅根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)很難區(qū)別輕度低血容量和正常血容量，而低血容量的情況下才能靜脈滴注0.9%氯化鈉。
排除其他正常血容量性低鈉血癥的原因
SIAD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：
2.尿濃度異常（尿滲透壓>100mOsm/kg）；
3.尿鈉>30mmol/l；
4.臨床血容量正常；
5.排除甲狀腺功能減退或繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能衰竭。
一旦臨床和生化檢測確診為正常血容量，下一步排除其它能引起類似表現(xiàn)的疾病。原發(fā)性煩渴很少引起低鈉血癥，但如果水?dāng)z入量超過自由水的清除能力，血鈉濃度將下降，這種情況下，尿滲透壓＜100mOsm/kg，提示AVP分泌受到抑制，無抗利尿作用。
SIAD患者，尿滲透壓>100mOsm/kg，表明尿濃度異常。一旦尿滲透壓不適當(dāng)升高，則需排除甲狀腺功能減退癥和糖皮質(zhì)激素缺乏癥。雖然低鈉血癥偶爾發(fā)生在嚴(yán)重的甲減患者，如放射性碘治療后，但也有研究者稱甲減與低鈉血癥的關(guān)系比較不大。目前，甲狀腺功能檢測仍是SIAD病因檢查的一部分。
對SIAD患者，糖皮質(zhì)激素檢查更為重要。Addison’s病的臨床表現(xiàn)與低血容量性SIAD的低血壓、高血鉀、低血糖不同，但繼發(fā)性腎上腺功能減退患者，鹽皮質(zhì)激素分泌正常，與SIAD的生化特征相似。
如果腎上腺功能減退足以引起低鈉血癥，說明糖皮質(zhì)激素嚴(yán)重缺乏，可能威脅到生命，但治療比較容易。因此，鑒別診斷很重要。正常血容量性低鈉血癥的腎衰發(fā)生率不清楚，因?yàn)榇蟛糠值外c血癥為回顧性研究，對下丘腦/垂體/腎上腺（HPA）軸功能的研究不明確。
研究顯示，臨床上僅35%的低鈉血癥患者測量基礎(chǔ)血漿皮質(zhì)醇，2%的患者進(jìn)行促腎上腺皮質(zhì)激素試驗(yàn)。即使在SIAD的前瞻性研究中，對HPA軸的研究數(shù)據(jù)也較少。
神經(jīng)外科疾病引起正常容量性低鈉血癥較常見，50%蛛網(wǎng)膜下腔出血的患者發(fā)生低鈉血癥，其中90%血容量正常，10%因急性ACTH/皮質(zhì)醇缺乏而出現(xiàn)低鈉血癥。顱腦外傷（TBI）后出現(xiàn)低鈉血癥較少見，發(fā)生率為15%～20%，但出現(xiàn)暫時(shí)性ACTH/皮質(zhì)醇缺乏多見。因此，神經(jīng)外科疾病引起低鈉血癥時(shí)需特別注意類固醇激素降低，垂體血管損傷可引起暫時(shí)性或永久性ACTH/皮質(zhì)醇缺乏。
另外，還需仔細(xì)考慮近期類固醇治療可能引起腎衰導(dǎo)致低鈉血癥。例如，吸入性類固醇激素治療的患者出現(xiàn)低鈉血癥，測定清晨皮質(zhì)醇能判斷腎上腺皮質(zhì)功能受抑制情況。
確定SIAD的病因
一旦SIAD的診斷符合上述標(biāo)準(zhǔn)，排除腎上腺功能不全后還需排除SIAD的可能病因。根據(jù)患者的具體情況可進(jìn)行生化和放射性檢查，不能明確診斷時(shí)，建議先進(jìn)行腦部、胸部、腹部和骨盆CT掃描。另外，明確患者的藥物史，有些藥物可能導(dǎo)致SIAD，如5-羥色胺再攝取抑制劑和卡馬西平。
SIAD的治療
近些年已有許多關(guān)于SIAD引起低鈉血癥的治療指南、建議和臨床計(jì)算方法，但仍存在較大的分歧，尤其慢性低鈉血癥的二線治療。但原則相同，如果是急性低鈉血癥，治療指征則不同，治療的緊迫性取決于腦刺激癥狀，而不是血漿鈉濃度的絕對水平。
SIAD引發(fā)的慢性低鈉血癥
慢性低鈉血癥定義為低鈉血癥超過48小時(shí)。區(qū)別慢性和急性低鈉血癥的原因是大腦對血漿滲透壓降低的適應(yīng)能力。慢性低鈉血癥時(shí)，維持細(xì)胞內(nèi)滲透壓的物質(zhì)從大腦向血漿中滲透，使血腦屏障的滲透壓差降低，抑制了水從血漿進(jìn)入大腦導(dǎo)致的腦水腫。慢性低鈉血癥可引起兩種臨床相關(guān)的效應(yīng)：
很少出現(xiàn)腦水腫引起的腦刺激癥狀；
快速逆轉(zhuǎn)低鈉血癥更容易導(dǎo)致滲透性脫髓鞘綜合征。
1.SIAD的病程時(shí)間。有些SIAD只是暫時(shí)性的，可能不需要特殊治療。例如，肺炎相關(guān)的輕度低鈉血癥可使用抗生素抗感染治療后恢復(fù)，藥物誘發(fā)SIAD僅需要停藥。
2.治療的潛在危害。感染相關(guān)的SIAD可能需要靜脈注射抗生素和靜液體循環(huán)支持，此時(shí)限制液體可能比低鈉血癥未治療更危險(xiǎn)。SIAD是蛛網(wǎng)膜下腔出血的常見并發(fā)癥，但神經(jīng)外科醫(yī)生認(rèn)為不宜限制體液，因?yàn)閾?dān)心出現(xiàn)腦血管痙攣。這兩種情況液體限制均不可取，而需要根據(jù)腦刺激癥狀決定其他治療方法。
3.癥狀。低鈉血癥與步態(tài)不穩(wěn)、骨折惡化風(fēng)險(xiǎn)增加以及骨質(zhì)疏松發(fā)展有關(guān)，應(yīng)對癥治療和改善生活質(zhì)量。然而，關(guān)于對癥治療的證據(jù)不多。如果患者低鈉血癥的癥狀比較典型，SIAD的干預(yù)治療則有臨床依據(jù)。
4.并發(fā)癥預(yù)防。目前沒有證據(jù)表明治療低鈉血癥可防止并發(fā)癥，如骨質(zhì)疏松癥或骨折，因此，這方面需要進(jìn)一步研究。
5.降低死亡率。研究顯示，低鈉血癥會增加死亡率，然而，大多數(shù)研究沒有區(qū)分是SIAD引起的還是其他原因引起的低鈉血癥。因此，目前還沒有證據(jù)證明，治療低鈉血癥能夠改善SIAD患者的生存率。
液體限制
當(dāng)前指南一致認(rèn)為，液體限制是輕度至中度低鈉血癥的一線治療方法，但并無隨機(jī)對照試驗(yàn)證明其療效和安全性。相比于其他療法，液體限制具有便宜、易操作、無嚴(yán)重副作用等優(yōu)點(diǎn)，但慢性患者難以長期堅(jiān)持，不能維持在中至長期的治療目標(biāo)。此外，由于住院患者常需靜脈注射抗生素、靜脈輸液或維持營養(yǎng)管理，因此，這類患者難以長期進(jìn)行液體限制。
液體限制有一定的療效，但需要注意以下幾點(diǎn)：
1.液體限制必須包括所有液體，如靜脈注射、湯和水果；
2.液體限制應(yīng)控制在500mL以內(nèi)且低于每日尿量；
3.許多患者治療反應(yīng)較慢，需幾天時(shí)間血鈉才能達(dá)到正常范圍，并且許多患者血鈉濃度無法完全恢復(fù)正常；
4.鈉攝入量必須滿足尿鈉的損失量。
液體限制并不是對每個(gè)患者有效。尿滲透壓能反映AVP的生物活性，尿滲透壓越高，則AVP的血漿濃度越高。尿滲透壓＞500mOsm/kg強(qiáng)烈提示液體限制效果不佳。美國和英國指南均推薦使用Furst公式（尿鈉+尿鉀/血漿鈉），若比值>1強(qiáng)烈提示液體限制治療反應(yīng)不佳。靜脈注射抗生素使得液體攝入量>1.5L/天，以及尿量低（<1.5L/24h），均預(yù)示治療效果不佳。因此，許多臨床醫(yī)生開始質(zhì)疑液體限制作為SIAD一線治療的作用。
地美環(huán)素
地美環(huán)素是四環(huán)素衍生物，能增加自由水的排出，進(jìn)而導(dǎo)致腎源性尿崩癥。腎臟水丟失過多會導(dǎo)致高鈉血癥，副作用包括可逆性氮質(zhì)血癥、偶發(fā)腎毒性，尤其是肝硬化、肝功能異常和光敏性皮疹的患者。
最近的薈萃分析未能確定地美環(huán)素的安全性或有效性，并且在許多國家，地美環(huán)素未批準(zhǔn)用于治療SIAD。研究顯示，僅有3%的臨床醫(yī)生選擇地美環(huán)素作為SIAD的一線治療。盡管如此，多數(shù)臨床指南將其作為二線治療。
尿素
目前，尿素并沒有廣泛使用和批準(zhǔn)用于治療SIAD，但它能夠增加自由水的排出，降低尿鈉排泄，從而提高血鈉濃度。副作用包括適應(yīng)性較差，并可能導(dǎo)致氮質(zhì)血癥的發(fā)展。盡管如此，尿素已被歐洲指南推薦為SIAD的二線治療的「首選」。
該方法的原理是袢利尿劑引起尿鈉和水的排泄，而口服氯化鈉將補(bǔ)充腎鈉的丟失，最后凈作用是排水，因而使血漿鈉濃度升高。支持該療法者認(rèn)為，它同去甲金霉素或vaptans的效果一樣能有效排水，而沒有vaptans的成本問題，也沒有去甲金霉素的副作用。盡管袢利尿劑與氯化鈉聯(lián)合有生理作用意義，但目前并沒有隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持這種聯(lián)合治療形式。
血管加壓素受體拮抗劑
SIAD時(shí)血漿AVP濃度常常與血漿滲透壓不成比例，AVP的抗利尿作用是SIAD出現(xiàn)低鈉血癥的主要原因。血管加壓素受體拮抗劑（vaptans）能競爭性與V2受體結(jié)合，抑制AVP的作用，使自由水排出增加，治療因SIAD引起的低鈉血癥。
在美國和歐洲，考尼伐坦可靜脈用于治療心力衰竭，托伐普坦可作為SIAD治療的口服藥物。研究顯示，托伐普坦能夠有效增加血鈉濃度，并且不需要限制液體。盡管認(rèn)為vaptans是治療SIAD有循證學(xué)依據(jù)的有效藥物，仍需注意重度低鈉血癥患者（<120mmol/L）使用vaptans的反應(yīng)，以及是否存在糾正過度。另外，運(yùn)動(dòng)也要引起警惕，如果使用vaptans，應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測患者的電解質(zhì)水平。
目前缺乏強(qiáng)有力的數(shù)據(jù)證實(shí)vaptans是否適用于所有的SAID，如輕或中度的低鈉血癥，因而需要更多的研究比較vaptans與其他治療的有效性，另外，vaptans的成本問題也不能忽視。
SIAD的主要治療方法總結(jié)
急性低鈉血癥
48小時(shí)內(nèi)發(fā)展為低鈉血癥者稱為急性低鈉血癥，其臨床和治療均與慢性低鈉血癥不同。急性低鈉血癥患者易在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生水腫和神經(jīng)癥狀，死亡率和致命性并發(fā)癥的發(fā)生率更高。
急性低鈉血癥的傳統(tǒng)治療方法是輸注低劑量高滲（3%）氯化鈉溶液，使血鈉濃度在24h內(nèi)增加至12mmol/L。但目前認(rèn)為，4h內(nèi)血漿鈉濃度增加4～6mmol/L能有效降低急性低鈉血癥的死亡率，因?yàn)檠芯匡@示，血漿鈉濃度增加5mmol/L可降低顱內(nèi)壓和逆轉(zhuǎn)腦疝征象。快速治療低鈉血癥的主要危害是發(fā)生滲透性脫髓鞘，且酗酒或營養(yǎng)不良的患者更易發(fā)生。滲透性脫髓鞘的特點(diǎn)是導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。因此，在快速糾正血鈉的同時(shí)，應(yīng)仔細(xì)和頻繁（每兩小時(shí)）監(jiān)測血鈉濃度。
如果血鈉濃度糾正過度，可靜脈注射葡萄糖和或去氨加壓素使血鈉濃度再降低到安全臨界值。
SIAD的預(yù)后
盡管有明確證據(jù)顯示，低鈉血癥增加死亡率風(fēng)險(xiǎn)，但仍存在兩個(gè)問題：低鈉血癥本身而不是基礎(chǔ)病因引起電解質(zhì)失衡與死亡率增加的關(guān)系，其次，低鈉血癥相關(guān)的死亡率是否與SIAD有關(guān)，而不是其他原因引起低鈉血癥，例如，高容量性低鈉血癥時(shí)心衰和肝衰增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。也有證據(jù)顯示，低鈉血癥增加死亡率，部分原因是血漿低鈉而不是基礎(chǔ)病因引起。
由于缺乏SIAD預(yù)后的研究數(shù)據(jù)，因而無法確定最有效的治療方案。研究發(fā)現(xiàn)，患者的長期生存率取決于SIAD的病因，惡性腫瘤是死亡率較高的主要因素。此外，低鈉血癥可獨(dú)立影響SIAD預(yù)后。有報(bào)導(dǎo)，小細(xì)胞肺癌、肝癌、惡性胸膜間皮瘤、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌和其他腫瘤患者的生存時(shí)間較短。但仍需進(jìn)一步前瞻性研究探討低鈉血癥的治療對死亡率的影響。
總結(jié)
近年來，越來越多的研究開始探討低鈉血癥的臨床治療效果。盡管加壓素受體拮抗劑作為當(dāng)前SIAD的特異性治療方法，但對其自然病史、藥物治療反應(yīng)和死亡率這些基本信息尚不清楚，因此，還需進(jìn)一步開展相關(guān)研究，為SIAD的治療提供科學(xué)的證據(jù)。
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