三级电影毛片在线观看黄网站|日本无码欧美成人精品|AV探花在线观看|中文字幕精久久久久粗|韩国一区二区毛片|二本道一区二区无码蜜桃|久草精品视频在线看网站免费|全裸日韩在线观看aaa|插综合网蜜桃人人爱人人上|自拍偷拍高清免费1

您的位置:健客網(wǎng) > 糖尿病頻道 > 糖尿病關(guān)注 > 相關(guān)新聞 > 關(guān)于皮膚骨骼低磷綜合征 看這篇就夠了

關(guān)于皮膚骨骼低磷綜合征 看這篇就夠了

2017-11-06 來源:內(nèi)分泌時(shí)間  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:皮膚骨骼低磷綜合征(CSHS)是包括表皮痣和/或黑素細(xì)胞痣、局灶性骨發(fā)育不良和成纖維細(xì)胞因子23(FGF23)介導(dǎo)低磷血癥的一組綜合征。

   皮膚骨骼低磷綜合征(CSHS)是包括表皮痣和/或黑素細(xì)胞痣、局灶性骨發(fā)育不良和成纖維細(xì)胞因子23(FGF23)介導(dǎo)低磷血癥的一組綜合征。對患者病變組織進(jìn)行DNA測序后發(fā)現(xiàn)RAS基因突變,導(dǎo)致FGF23過量表達(dá)。由于CSHS極其罕見,臨床醫(yī)師了解較少,易將該病誤診為表皮痣綜合征(ENS)。

 
  美國國家衛(wèi)生研究院研究者通過對5名CSHS患者(CSHS101、102、104-106)進(jìn)行研究、隨訪,結(jié)合45篇文獻(xiàn)中符合CSHS特點(diǎn)的51個(gè)病例,分析總結(jié)了CSHS的臨床表現(xiàn)、生化檢查和影像學(xué)圖像、治療方法。
 
  臨床表現(xiàn)

  1.皮膚痣
 
  CSHS101、102、105患者存在表皮痣(EN),104患者有巨大先天性黑素細(xì)胞痣(CMN)(直徑≥20cm),106患者存在色素血管性斑痣性錯構(gòu)瘤病(PPK)(即同時(shí)存在EN和散在黑色素瘤痣)(圖1)。
 
  CSHS患者最常見的皮膚病變是EN。雖然PPK發(fā)病率非常低,但PPK患者中CSHS發(fā)病率較其他皮膚痣亞型更高,研究隊(duì)列106號患者和文獻(xiàn)報(bào)道中16個(gè)患者都存在PPK??赡躊PK與CSHS相關(guān)性更高。
 
  2.礦物質(zhì)代謝異常和骨發(fā)育不全
 
  研究隊(duì)列中低磷血癥發(fā)病時(shí)間從16個(gè)月(104)到12歲(105)之間各年齡層都有分布,并非先天性。文獻(xiàn)報(bào)道低磷血癥發(fā)病平均年齡為4歲(中位數(shù)2.7歲,SD3.6,年齡范圍1~14歲)。低磷血癥最常見首發(fā)癥狀是骨痛、肢體長度異常、骨骼畸形和活動受限。
 
  由于低磷血癥導(dǎo)致佝僂病和骨發(fā)育不良,患者容易發(fā)生骨折和骨骼畸形。研究隊(duì)列所有患者都發(fā)生病理性骨折,3人(102、105、106)脊柱側(cè)彎。文獻(xiàn)報(bào)道51人中有29人發(fā)生骨折(多發(fā)生在骨發(fā)育不良部位),36人駝背,21人脊柱側(cè)彎。骨發(fā)育不良可見于全身所有骨骼,骨盆和顱骨是最常受累的中軸骨,脊椎骨受累最少。
 
  文獻(xiàn)報(bào)道中附肢骨和中軸骨都受累及患者有16人,9人只累及附肢骨,1人僅累及中軸骨。研究隊(duì)列中只有106患者脊椎骨受累,而文獻(xiàn)中僅有2例脊椎骨受累病例,可能X線平片中很難發(fā)現(xiàn)脊椎發(fā)育不良病變。盡管脊椎較少發(fā)生骨發(fā)育不良,但脊柱側(cè)彎常見,可能與骨軟化、肢體不對稱、骨骼礦化障礙或脊椎骨發(fā)育不良等多種因素有關(guān)。
 
  研究隊(duì)列5名患者同時(shí)有低磷血癥和骨發(fā)育不良。文獻(xiàn)報(bào)道51名患者中有26人同時(shí)存在低磷血癥和骨發(fā)育不良,另有18名患者雖有低磷血癥和/或佝僂病,但影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)骨發(fā)育不良,還有7名患者影像學(xué)提示骨發(fā)育不全,但未檢測血磷水平。
 
  盡管CSHS患者體內(nèi)存在大量發(fā)育不良和突變的骨骼組織,但至今尚無骨肉瘤病例或其他骨惡性腫瘤報(bào)道。
 
  骨發(fā)育不良位置和皮膚病變在軀體的分布有一定關(guān)聯(lián)。比如CSHS101和102患者為單側(cè)皮膚痣和同側(cè)骨病變;105為單側(cè)皮膚痣和雙側(cè)骨病變;104和106存在雙側(cè)皮膚痣和雙側(cè)骨病變。文獻(xiàn)中15名患者存在單側(cè)皮膚痣,其中10人有同側(cè)骨病變(67%),其余5人雙側(cè)都有骨病變(33%)。5名患者同時(shí)存在雙側(cè)皮膚痣和雙側(cè)骨病變。雙側(cè)皮膚痣和單側(cè)骨病變患者只有2人。
 
  3.骨骼外/皮膚外病變
 
  RAS突變導(dǎo)致細(xì)胞增殖不受控制進(jìn)而發(fā)生腫瘤。研究隊(duì)列所有患者在骨骼和皮膚以外組織中發(fā)現(xiàn)腫瘤(圖2),多為良性,很少惡變。文獻(xiàn)報(bào)道51名患者中23人神經(jīng)系統(tǒng)異常(45%),包括智力障礙、發(fā)育遲緩、腦室擴(kuò)大、腦電圖(EEG)異常;13人(26%)眼科異常,主要是虹膜缺損和眼皮樣囊腫;11人(21%)肢體不對稱;4人(8%)血管瘤畸形和/或心臟??;4人(8%)性早熟。
 
  生化和影像學(xué)檢查

  1.血液和尿生化檢查
 
  FGF23升高,腎性磷酸鹽丟失(腎小管磷酸鹽重吸收<85%),堿性磷酸酶升高,血鈣正常,無器質(zhì)性腎小管功能障礙或腎臟疾病;體內(nèi)維生素D缺乏,PTH水平升高,1,25-二羥維生素D水平可升可降。研究隊(duì)列中患者皮膚痣中均存在RAS突變,RAS通路過度激活可能參與了CSHS的發(fā)病過程,但由于既往文獻(xiàn)并未檢測患者有無RAS突變,所以還不能過早下定論。
 
  2.影像學(xué)檢查
 
  包括局灶性溶骨性病變和骨硬化病變、皮質(zhì)不規(guī)則和典型佝僂病表現(xiàn)(圖3)。X線平片上可見透明、硬化、囊狀、溶骨性病變或骨纖維結(jié)構(gòu)發(fā)育不良。
 
  3.骨組織學(xué)檢查
 
  骨組織學(xué)檢查除了骨軟化未發(fā)現(xiàn)其他特征性表現(xiàn)。取CSHS105患者(男,17歲)發(fā)育不良的髂骨前端進(jìn)行骨活檢。將樣本分為大小相似的三份,一份用70%乙醇固定,未脫鈣,采用Goldner三色染色法評價(jià)骨礦化程度,采用OsteoMeasure骨形態(tài)分析測量系統(tǒng)分析骨骼顯微結(jié)構(gòu)和動力學(xué)指標(biāo),結(jié)果按照ASBMR標(biāo)準(zhǔn)命名法表示。第二份骨活檢標(biāo)本進(jìn)行脫鈣處理,HE染色。從第三份標(biāo)本中分離骨髓間充質(zhì)細(xì)胞(BMSC),提取DNA,篩查HRAS-G13R突變。
 
  結(jié)果:Goldner染色片中可見顯著的類骨質(zhì)聚集,HE染色中并無顯著異常發(fā)現(xiàn)(圖4),30%BMSC存在HRAS-G13R突變。二維骨形態(tài)測定發(fā)現(xiàn)在病變區(qū)域存在嚴(yán)重骨軟化:類骨質(zhì)體積占骨組織59%,總類骨質(zhì)周長69.4%,骨小梁相對體積27%,骨小梁厚度125μm,骨小梁分離度338μm,骨小梁數(shù)量2.16/mm,皮質(zhì)厚度783μm,骨吸收周長2.44%,礦化周長19%。
 
  治療方法

  1.聯(lián)合口服磷酸鹽和骨化三醇
 
  口服磷酸鹽和骨化三醇糾正低磷血癥。FGF23抑制體內(nèi)1-α-羥化酶活性,不能將25-羥維生素D轉(zhuǎn)化為活性1,25-二羥維生素D,所以需要補(bǔ)充活性維生素D。聯(lián)合應(yīng)用不僅可以緩解低磷血癥相關(guān)癥狀,還能提高骨密度、降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。
 
  研究隊(duì)列采用兩藥聯(lián)合應(yīng)用治療,達(dá)到規(guī)定劑量時(shí),所有患者的主要癥狀和/或生化異常都得到改善:101患者佝僂病得到治愈,105患者疼痛和乏力癥狀減輕(圖5),104患者可以下床活動,106患者異常的生化指標(biāo)恢復(fù)正常。雖然102患者在童年時(shí)期對治療反應(yīng)不明顯,但是隨年齡增大低磷血癥得到顯著改善。
 
  文獻(xiàn)中采用聯(lián)合治療的26名患者療效不盡相同,19人(73%)臨床癥狀得到顯著改善,比如可以下床活動,骨痛減輕,治愈佝僂?。?人(15%)治療初期效果不佳,隨時(shí)間增加臨床癥狀也逐漸改善;2名患者(8%)對治療無反應(yīng)。11名患者服用非活性維生素D,只有2人(18%)臨床癥狀得到改善。
 
  2.除痣治療
 
  除痣對低磷血癥可能有潛在治療作用。101和102患者對皮膚病變進(jìn)行廣泛CO2激光燒灼、手術(shù)切除后體內(nèi)礦物質(zhì)代謝紊亂并沒有任何改變。文獻(xiàn)中51名患者,有20人采用手術(shù)切除或CO2激光等手段切除痣,術(shù)后有7人(35%)血磷水平和低磷癥狀沒有改變,12人(60%)得到改善。血磷升高和切除皮膚痣二者之間的關(guān)系并不明確,事實(shí)上除痣治療同時(shí)患者并未停止服用磷酸鹽和骨化三醇。
 
  RAS信號通路過度激活可能導(dǎo)致FGF23合成過多,但FGF23升高具體機(jī)制及其組織來源有待研究。曾有學(xué)者提出皮膚組織是合成FGF23主要部位。Aschinberg報(bào)道一名患有EN和嚴(yán)重佝僂病患者切除纖維血管瘤(未切除EN)后體內(nèi)血磷水平恢復(fù)正常。將切除組織植入狗體內(nèi)發(fā)現(xiàn)狗腎臟磷酸鹽排泄增加,但狗血磷水平并未改變,可能切除的組織并不能徹底影響體內(nèi)磷酸鹽代謝平衡。Ivker也報(bào)道過一名嚴(yán)重低磷血癥患者在切除痣之后體內(nèi)血磷水平升高,但不確定患者是否停止口服磷酸鹽。
 
  研究隊(duì)列中101號和102號患者體內(nèi)磷酸鹽水平在切除痣之后并未改變,EN和CMN可能與低磷血癥無關(guān),無論何種來源的皮膚細(xì)胞(膠質(zhì)細(xì)胞、黑素細(xì)胞、皮脂腺細(xì)胞)都不能分泌FGF23。生理情況下骨組織是體內(nèi)FGF23的主要來源,而多數(shù)CSHS患者都存在骨發(fā)育不良,推測病變骨組織可能是FGF23主要病理來源。
 
  3.新興的治療方法
 
  擬鈣劑西那卡塞(cinacalcet)可以減少腎排泄磷酸鹽;抗FGF23單克隆抗體,通過阻斷FGF23作用而降低血磷;選擇性FGF受體阻斷劑BGJ398,作用于RAS通路,升高血磷,具有潛在治療CSHS前景。
 
  CSHS礦物質(zhì)代謝異常和骨發(fā)育不良隨患者年齡增長而緩解是該研究隊(duì)列的一項(xiàng)重大發(fā)現(xiàn),但需要對更多CSHS骨活檢標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)檢測,并對CSHS研究隊(duì)列進(jìn)行長期隨訪以進(jìn)一步證實(shí)。當(dāng)臨床遇到同時(shí)存在低磷血癥、佝僂病、皮膚痣患者時(shí),除了相關(guān)生化和影像學(xué)檢查,建議進(jìn)一步檢測FGF23水平、RAS突變,注意鑒別CSHS。無論是否除去皮膚痣,聯(lián)合口服磷酸鹽和骨化三醇對緩解臨床癥狀和糾正低磷血癥都有良好的治療效果。
 
看本篇文章的人在健客購買了以下產(chǎn)品 更多>
有健康問題?醫(yī)生在線免費(fèi)幫您解答!去提問>>
健客微信
健客藥房
手機(jī)糖寶