近期研究發(fā)現(xiàn)，hedgehog(Hh)在脂肪組織發(fā)育及能量消耗中發(fā)揮了重要作用。近期基因小鼠模型或藥物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，Hh具有降低血糖、抑制脂肪組織發(fā)育之潛能，有望成為藥物靶標(biāo)。但是，人們對(duì)于肥胖及2型糖尿病時(shí)Hh配體的生理調(diào)節(jié)尚不清楚。近日Diabetologia上發(fā)表的一項(xiàng)最新研究觀察了肥胖時(shí)Hh配體的變化，并進(jìn)一步探尋了Hh信號(hào)的潛在靶細(xì)胞、探討了Hh信號(hào)對(duì)脂肪組織炎癥及糖代謝的影響。

　　研究者德國(guó)萊比錫大學(xué)的BrauneJ等人對(duì)肥胖或較瘦小鼠及人的脂肪組織及血清之Hh配體及受體進(jìn)行了分析。采用通過條件敲除法阻斷了Hh信號(hào)的髓細(xì)胞（Lys-Smo-/-）觀察了Hh信號(hào)對(duì)肥胖相關(guān)脂肪組織炎癥及葡萄糖代謝的影響。

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人類及小鼠的脂肪組織可表達(dá)DesertHh(DHH)和IndianHh(IHH)，但不表達(dá)SonicHh（SHH）。在小鼠中，肥胖可導(dǎo)致皮下脂肪Hh配體DHH及信號(hào)組分（Ptch1、Smo及Gli1）的表達(dá)上調(diào)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)Hh受體如Patched1及Patched2時(shí)，脂肪組織巨噬細(xì)胞是Hh的靶細(xì)胞。對(duì)通過條件敲除髓細(xì)胞中編碼Hh信號(hào)通路重要組分Smoothened的基因Smo而創(chuàng)建的Lys-Smo/小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照小鼠相比，Lys-Smo/小鼠的體重及脂肪組織炎癥增加，內(nèi)臟脂肪聚積更顯著，并伴有代謝障礙（糖耐量及HDL-C減低）（見圖1及圖2）。這提示，Hh信號(hào)具有抗炎作用。就上述代謝障礙而言，研究者分析認(rèn)為，其可能是由脂肪組織炎癥加劇所致。

　　圖1.髓細(xì)胞Smo缺乏對(duì)體重及糖代謝的影響。

　　圖2.髓細(xì)胞Smo缺乏加劇肥胖小鼠脂肪組織的炎癥

　　對(duì)人類的研究發(fā)現(xiàn)，與小鼠不同，肥胖及2型糖尿病患者的脂肪組織DHH的表達(dá)及血清IHH水平降低。這可能是因肥胖患者的HHAT表達(dá)降低以及患者服用二甲雙胍有關(guān)。既往研究曾顯示，二甲雙胍可降低肥胖小鼠組織組織的DHH及IHH表達(dá)。

　　研究者強(qiáng)調(diào)，小鼠及人類肥胖時(shí)Hh配體調(diào)節(jié)方面存在差異的原因尚不清楚。此外，人們對(duì)于Hh配體的生理調(diào)控也知之甚少。既往研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇參與了Hh翻譯后的修飾，故抑制膽固醇生物合成的藥物可降低Hh表達(dá)；而降糖藥物二甲雙胍也可影響Hh的表達(dá)。該研究發(fā)現(xiàn)，他汀治療對(duì)Hh表達(dá)并無影響，但二甲雙胍則可顯著降低脂肪組織中DHH及IHH的表達(dá)。鑒于大多數(shù)糖尿病患者經(jīng)常服用二甲雙胍，故二甲雙胍可能會(huì)抵消糖尿病誘導(dǎo)的Hh配體上調(diào)。另外，既往有關(guān)發(fā)育基因的系統(tǒng)比較發(fā)現(xiàn)，人與小鼠脂肪組織的特定基因表達(dá)本身存在差異。因此，目前無法排除人類與小鼠脂肪組織的Hh表達(dá)本身存在差異的可能性。未來，有必要針對(duì)未接受過藥物治療的患者做進(jìn)一步研究來揭秘小鼠與人類肥胖時(shí)Hh配體表達(dá)存在差異的真正原因。

　　總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)，髓細(xì)胞中的Hh信號(hào)可影響脂肪組織炎癥及葡萄糖代謝，肥胖患者的脂肪組織及全身Hh配體的降低可導(dǎo)致代謝障礙。因此，Hh有望成為脂肪組織功能障礙及2型糖尿病的潛在治療靶標(biāo)。