編者按

　　2017年3月17日，第八屆肥胖與糖尿病論壇在嘉興隆重舉辦。本次糖尿病領(lǐng)域的學(xué)術(shù)盛會邀請了多位專家就當(dāng)前該領(lǐng)域的熱點(diǎn)話題進(jìn)行交流與探討。EMPA-REGOUTCOMETM研究因其在糖尿病心血管并發(fā)癥防治上獲得的重要進(jìn)展而備受關(guān)注。在研究論壇上，北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科紀(jì)立農(nóng)教授發(fā)表了題為“鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑恩格列凈EMPA-REGCVOT研究深入解析：心血管及腎臟獲益機(jī)制探索”的精彩演講，通過分析EMPA-REG心血管研究數(shù)據(jù)，進(jìn)一步深入探討了SGLT-2抑制劑在2型糖尿病（T2DM）管理新模式中的重要地位與應(yīng)用前景?，F(xiàn)將精華內(nèi)容報(bào)道如下，以饋?zhàn)x者。

　　既往T2DM管理不足：心血管并發(fā)癥危害被低估

　　糖尿病是一種常見的終生性慢性非傳染性疾病，近年來其患病率、發(fā)病率和患病人數(shù)急劇上升。國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，截止至2013年，全球約3.82億人患有糖尿病，預(yù)測到2035年，糖尿病患者可能高達(dá)4.71億。2013年9月，中國工程院院士、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院寧光教授等發(fā)表于《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA）的最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國成人糖尿病患病率已上升至11.6%，糖尿病患者人數(shù)高達(dá)1.139億，居世界之首。心血管疾病是糖尿病患者死亡的首要原因。有報(bào)告顯示，約50%的糖尿病患者死于心血管疾病。從發(fā)病機(jī)制上看，糖尿病與心血管疾病有著“共同土壤”。人們逐漸認(rèn)識到防治心血管并發(fā)癥在糖尿病管理中的重要性。

　　美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）2008年發(fā)布降糖新藥與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評估指導(dǎo)，要求所有申請上市的降糖藥物必須評價(jià)心血管安全性。一些降糖藥物的大型心血管結(jié)局研究結(jié)果也開始陸續(xù)發(fā)布，引人關(guān)注。多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)證實(shí)二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑類藥物未增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，總體安全性良好；LEADER研究證實(shí)，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑利拉魯肽未增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，其可降低主要終點(diǎn)（首發(fā)非致死性心肌梗死、心血管死亡或非致死性卒中復(fù)合事件）達(dá)13%，主要終點(diǎn)組分分析發(fā)現(xiàn)，心血管風(fēng)險(xiǎn)的下降主要來自于新發(fā)心肌梗死的減少（降低22%）；SUSTAIN-6研究顯示，長效GLP-1受體激動劑索馬魯肽顯著降低T2DM重大心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。

　　EMPA-REGCVOT研究：SGLT-2抑制劑控糖同時(shí)心血管獲益顯著

　　SGLT-2抑制劑是一種新型降糖藥物，其主要通過在腎臟阻止原尿中葡萄糖的重吸收來降低血糖。恩格列凈（JARDIANCE?）是一種選擇性SGLT-2抑制劑。現(xiàn)有的研究證實(shí)，不論是單藥還是聯(lián)合其他臨床常用降糖藥物，恩格列凈均可有效降低T2DM患者的血糖，包括2期或3a期的慢性腎臟疾病患者。既往的研究還顯示，恩格列凈還有多重額外獲益。在論壇上，北京大學(xué)人民醫(yī)院紀(jì)立農(nóng)教授回顧了恩格列凈EMPA-REG心血管研究數(shù)據(jù)，進(jìn)一步深入解析和探討了恩格列凈的心血管及腎臟獲益機(jī)制。

　　EMPA-REGOUTCOMETM研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、心血管終點(diǎn)研究，旨在評估在伴有心血管疾病的T2DM患者中，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上使用SGLT-2抑制劑恩格列凈比較安慰劑對心血管發(fā)病率及死亡率的長期影響及安全性。

　　結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，4687例恩格列凈治療組患者中共發(fā)生490次主要終點(diǎn)事件，2333例安慰劑治療患者中共發(fā)生282次主要終點(diǎn)事件（10.5%vs.12.1%）（HR=0.86，95.02%CI：0.74~0.99，P=0.0382），恩格列凈降低主要復(fù)合終點(diǎn)達(dá)14%（圖1）。在心血管死亡方面，恩格列凈治療組和安慰劑治療組概率分別為3.7%和5.9%（HR=0.62，95%CI：0.49~0.77，P＜0.0001），恩格列凈可降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)38%（圖2）。進(jìn)一步分析顯示，研究中恩格列凈兩種劑量（10mg、25mg）、跨群體、亞組分析結(jié)果均一致。恩格列凈治療產(chǎn)生的心血管死亡下降效果獨(dú)立于腎功能、基線糖化血紅蛋白（HbA1c）、HbA1c改變。在心力衰竭方面，恩格列凈治療組和安慰劑治療組概率分別為2.7%和4.1%（HR=0.65，95%CI：0.50~0.85，P＜0.0017），恩格列凈可降低心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)達(dá)35%（圖3），降低心力衰竭住院和心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)34%。進(jìn)一步分析顯示，研究中恩格列凈兩種劑量、所有分析人群、無論基礎(chǔ)是否有心力衰竭結(jié)果均一致。在全因死亡方面，恩格列凈治療組和安慰劑治療組概率分別為5.7%和8.3%（HR=0.68，95%CI：0.57~0.82，P＜0.0001），恩格列凈可降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)32%（圖4），心血管疾病死亡率的下降是主要的驅(qū)動因素。進(jìn)一步分析顯示，結(jié)果在恩格列凈兩種劑量、所有分析人群以及各亞組中均一致。心血管結(jié)局在亞洲人群中結(jié)果仍一致。另外，腎臟終點(diǎn)數(shù)據(jù)顯示，恩格列凈可降低新發(fā)或腎病惡化風(fēng)險(xiǎn)達(dá)39%。在安全性和耐受性方面，恩格列凈總體不良事件與安慰劑均相似；其在慢性腎臟疾?。–KD）患者中結(jié)果與已知的安全性分析結(jié)果一致。恩格列凈會略微增加生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)，但感染可被及時(shí)有效控制。

　　圖1.恩格列凈降低主要復(fù)合終點(diǎn)達(dá)14%

　　圖2.恩格列凈可降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)38%

　　圖3.恩格列凈可降低心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)達(dá)35%

　　圖4.恩格列凈可降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)32%

　　SGLT-2抑制劑恩格列凈的心血管獲益結(jié)果非常顯著，振奮人心，其背后的作用機(jī)制更值得進(jìn)一步探索。紀(jì)立農(nóng)教授在論壇上指出，糖尿病導(dǎo)致腎小球內(nèi)高壓，恩格列凈可通過收縮入球小動脈，降低腎小球內(nèi)壓；同時(shí)，恩格列凈可通過調(diào)節(jié)眾多心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)因素，以及血液動力學(xué)效應(yīng)調(diào)整（圖5），多種作用機(jī)制協(xié)同影響T2DM患者的心臟，并最終使患者心腎獲益。他強(qiáng)調(diào)，在高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者中進(jìn)行的里程碑式研究顯示，相較于其他藥物治療，恩格列凈治療5年預(yù)防一例死亡所需治療的患者人數(shù)（NNT）更少（可預(yù)防每25例患者中一例死亡）。因此，其臨床應(yīng)用前景非常廣闊。

　　圖5.恩格列凈通過血液動力學(xué)效應(yīng)調(diào)整產(chǎn)生心血管效應(yīng)

　　北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科紀(jì)立農(nóng)教授在論壇上同時(shí)明確表明自己的個(gè)人觀點(diǎn)，他認(rèn)為未來糖尿病治療路徑將從以血糖為中心轉(zhuǎn)向以改善心血管和死亡結(jié)局為中心兼顧血糖控制（圖1）：除外生活方式干預(yù)，2型糖尿病患者一線治療的早期聯(lián)合方案在二甲雙胍基礎(chǔ)上推薦聯(lián)合SGLT-2抑制劑；同時(shí)推薦所有的二線和三線、四線治療方案均加用SGLT-2抑制劑，以期達(dá)到最大限度降低心血管并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)的目的（圖6）。

　　圖6.未來糖尿病治療路徑將轉(zhuǎn)向以改善心血管和死亡結(jié)局為中心兼顧血糖控制

　　SGLT-2抑制劑獲批FDA新適應(yīng)癥多項(xiàng)權(quán)威指南明確推薦

　　2016年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)恩格列凈的新適應(yīng)癥，用于降低患T2DM合并心血管疾病成人患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。2017年美國糖尿病協(xié)會（ADA）指南更新，將恩格列凈和利拉魯肽作為T2DM治療的B級推薦，用于血糖控制欠佳的合并心血管疾病的T2DM患者。對于血糖控制未達(dá)標(biāo)的心血管疾病患者，2016加拿大T2DM診療指南推薦在目前降糖治療方案的基礎(chǔ)上添加具有明確心血管獲益的SGLT-2抑制劑，以降低心血管死亡和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（恩格列凈推薦等級為GradeA，Level1A）。

　　需要強(qiáng)調(diào)的是，恩格列凈是目前唯一具有前瞻性大型臨床試驗(yàn)證實(shí)的可降低T2DM患者心血管疾病和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的SGLT-2抑制劑類降糖藥物，ADA和加拿大指南的推薦均是基于EMPA-REGOUTCOMETM研究數(shù)據(jù)的結(jié)果，而并非指所有的SGLT-2抑制劑。其他SGLT-2抑制劑對心血管疾病高危T2DM患者的效應(yīng)尚在研究階段，需得到進(jìn)一步研究結(jié)果的證實(shí)。

　　結(jié)語

　　心血管疾病是糖尿病患者主要的死亡原因，既往對于心血管并發(fā)癥產(chǎn)生的嚴(yán)重危害被低估，紀(jì)立農(nóng)教授在本屆論壇上指出了未來糖尿病治療的新路徑，強(qiáng)調(diào)血糖控制同時(shí)改善心血管和死亡結(jié)局的重要性。SGLT-2抑制劑恩格列凈是目前唯一具有前瞻性大型臨床試驗(yàn)證實(shí)的可降低T2DM患者心血管疾病和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的SGLT-2抑制劑類降糖藥物，由于其明確、顯著的心血管并發(fā)癥獲益迅速被FDA批準(zhǔn)，受到全球多項(xiàng)權(quán)威指南的明確推薦，是臨床T2DM患者非常理想的選擇。