本周新聞速讀

　　糖尿病在研新藥3期臨床全面成功

　　戶外環(huán)境溫度可能影響妊娠糖尿病？

　　2型糖尿病的早期癥狀及并發(fā)癥

　　激活一個(gè)酶，預(yù)防糖尿病腎病

　　每周減一斤！新型減肥藥公布臨床結(jié)果

　　美食品藥監(jiān)局：強(qiáng)生公司糖尿病新藥卡格列凈存截肢風(fēng)險(xiǎn)

　　Google最新成果：利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)讓糖尿病人們擺脫失明“詛咒”

　　新研究為改進(jìn)糖尿病藥物鋪平道路

　　Nature：重磅！中國科學(xué)家解析出一種B類G蛋白偶聯(lián)受體全長結(jié)構(gòu)，有助開發(fā)出新的2型糖尿病藥物

　　星期一5月15號

　　糖尿病在研新藥3期臨床全面成功

　　今天，藥明康德合作伙伴LexiconPharmaceuticals公布了3期inTandem1研究中的積極數(shù)據(jù)。之前，該公司宣布兩種劑量的sotagliflozin均達(dá)到了inTandem1研究的主要終點(diǎn)，數(shù)據(jù)顯示在優(yōu)化胰島素背景下，1型糖尿病患者24周時(shí)A1C有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著降低。此次，新的重要發(fā)現(xiàn)包括sotagliflozin對1型糖尿病患者體重的效益，以及針對1型糖尿病高血壓患者的收縮壓（SBP）改善。此外，Lexicon公司宣布研究達(dá)到了重要次要終點(diǎn)，包括凈效益、推注胰島素使用、空腹血漿葡萄糖和患者報(bào)告的結(jié)果。

　　通過使用Lexicon獨(dú)特的基因?qū)W方法，研究人員開發(fā)sotagliflozin為同類首個(gè)（first-in-class）口服型雙重抑制劑，靶向負(fù)責(zé)葡萄糖調(diào)節(jié)的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1型和2型（SGLT1和SGLT2）。SGLT1負(fù)責(zé)胃腸道中葡萄糖吸收，而SGLT2負(fù)責(zé)腎臟里的葡萄糖再吸收。在2期研究中，sotagliflozin已被顯示有效改善1型糖尿病患者的血糖控制，同時(shí)減少對進(jìn)餐時(shí)間胰島素的需求。

　　名為“inTandem1”的3期研究是在美國和加拿大進(jìn)行的涉及793例患者的雙盲、安慰劑對照，多中心研究，他們使用胰島素泵或每日多次注射治療1型糖尿病，進(jìn)入臨床試驗(yàn)時(shí)其A1C水平介于7.0%和11.0%之間。與安慰劑相比較，這個(gè)三臂研究評估了兩個(gè)劑量sotagliflozin（200mg和400mg）每天在首餐前服用。在隨機(jī)化之前，在六周內(nèi)所有患者進(jìn)行了胰島素優(yōu)化，目的是通過單獨(dú)使用胰島素來改善血糖控制。完成此優(yōu)化期后，患者保持優(yōu)化的胰島素，并隨機(jī)分為兩種劑量的sotagliflozin或安慰劑之一，并測量其基線以及優(yōu)化后的A1C值。六個(gè)星期優(yōu)化期后，隨機(jī)化時(shí)所有三個(gè)劑量組的平均基線A1C水平為7.6%。研究的主要終點(diǎn)是在24周治療后A1C相對比基線的變化。在一個(gè)關(guān)鍵的次要終點(diǎn)中，服用sotagliflozin的患者在經(jīng)治療24周后，200mg劑量組患者的體重基線平均減少值為1.6公斤，400mg劑量組為減少2.7公斤，而安慰劑組患者的平均體重增加了0.8公斤（p<0.001）。第52周時(shí)也觀察到sotagliflozin治療對體重的持續(xù)影響。

　　此外，相對于基線收縮壓130mmHg（高血壓癥狀），部分使用200mg和400mg劑量sotagliflozin治療的1型糖尿病患者亞組中，收縮壓在第12周時(shí)分別降低了9.9mmHg和11.0mmHg，安慰劑組減少為4.4mmHg（200mg劑量，p=0.017；400mg劑量，p=0.003）。

　　值得注意的是，每個(gè)次要終點(diǎn)的結(jié)果優(yōu)于安慰劑，而對于所有六個(gè)次要終點(diǎn)，400mg劑量的結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（對于200mg劑量，前兩個(gè)次要終點(diǎn)的結(jié)果也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。

　　“Sotagliflozin能夠改善A1C及其他健康指標(biāo)（如體重和血壓）的能力對于解決1型糖尿病領(lǐng)域的重要需求具有希望，而今天宣布的另外一些inTandem1結(jié)果突顯了sotagliflozin在治療1型糖尿病中的差異化優(yōu)勢，”Lexicon公司的總裁兼首席執(zhí)行官LonnelCoats先生說道：“在接下來的幾個(gè)星期內(nèi)，我們期待inTandem3的結(jié)果，觀察其”凈效益“主要功效終點(diǎn)——A1C測量小于7%的患者比例，沒有嚴(yán)重低血糖或DKA事件。我們在inTandem1和inTandem2同一端點(diǎn)上看到了有利結(jié)果，并且對在inTandem3中再次重復(fù)這些數(shù)據(jù)保持信心。“

　　戶外環(huán)境溫度可能影響妊娠糖尿病？

　　根據(jù)CMAJ（加拿大醫(yī)學(xué)會雜志）發(fā)表的一項(xiàng)研究，室外空氣溫度與妊娠糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)，每10℃的溫度升高，糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相對增加6％至9％。

　　首席作者GillianBooth博士，St.Michael's和臨床評價(jià)研究所研究員GillianBooth博士寫道：“我們觀察到，加拿大一個(gè)城市地區(qū)的近40萬名婦女中，室外溫度與妊娠糖尿病風(fēng)險(xiǎn)之間存在直接關(guān)系。“在這個(gè)狹窄的地理區(qū)域，季節(jié)溫度波動(dòng)較大，妊娠糖尿病的絕對差異在最熱和最冷的室外空氣溫度之間超過3％。”

　　這項(xiàng)調(diào)查顯示，在過去12年（2002年至2014年）的大多倫多地區(qū)，396828名婦女中有555911人次出生。母親在分娩時(shí)的平均年齡為31歲，幾乎一半的分娩是在加拿大境外。在妊娠糖尿病篩查前30天內(nèi)，暴露于極冷平均氣溫（-10°C或更冷）的婦女中，妊娠糖尿病患病率為4.6％，暴露于平均氣溫較熱的環(huán)境中的患者妊娠糖尿病患病率增加至7.7％（24℃以上）。

　　布斯博士表示，這一發(fā)現(xiàn)似乎是違反直覺的，但可以通過新興科學(xué)來解釋人類如何制造不同種類的脂肪。

　　Booth博士說：“許多人會認(rèn)為，在溫暖的氣候下，婦女在外面，更活躍，這將有助于限制孕婦體重增加，不易使其患上妊娠期糖尿病。“然而，它符合我們從新研究中預(yù)期的模式，表明冷接觸可以通過開啟一種稱為棕色脂肪組織的保護(hù)型脂肪來提高對胰島素的敏感性。”

　　St.Michael's和ICES研究員JoelRay博士說：“通過進(jìn)一步限制我們對同一個(gè)女人懷孕的分析，我們控制了一系列因素。”“這樣做使我們能夠消除種族，收入，活動(dòng)和兩種不同女性之間的飲食習(xí)慣等因素。”

　　作者說：“雖然我們研究了一個(gè)單一的地理區(qū)域，但我們的研究結(jié)果可能會推廣到北美和全球其他地區(qū)。

　　作者認(rèn)為，如果溫度與妊娠糖尿病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)是正確的，那么隨著全球氣溫的不斷增加，全球妊娠糖尿病病例數(shù)量可能會增加。

　　“盡管這種規(guī)模的溫度變化可能導(dǎo)致妊娠糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的相對較小的增加，但在加拿大和其他地方受影響的婦女絕對數(shù)量可能很大，”他們得出結(jié)論。

　　作者指出，研究限制包括缺乏研究中大多數(shù)婦女身體質(zhì)量指數(shù)的數(shù)據(jù)，也沒有關(guān)于研究期間體重增加，身體活動(dòng)或飲食的信息。

　　星期二5月16號

　　2型糖尿病的早期癥狀及并發(fā)癥

　　2型糖尿病是最常見的糖尿病，雖然在中年人和老年人中更為常見，但事實(shí)上任何年齡段都有2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，那么2型糖尿病的早期癥狀和體征是什么？2型糖尿病血糖水平很高。據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心(CDC)的數(shù)據(jù)顯示，2型糖尿病影響著2910萬美國人，占據(jù)了所有糖尿病病例的95%。

　　在本文中，我們將一起探索2型糖尿病的早期癥狀和體征，以及相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素和潛在的并發(fā)癥的情況。

　　2型糖尿病的早期癥狀

　　2型糖尿病的產(chǎn)生是由于身體無法分泌正常劑量的胰島素，或者身體無法使用所分泌的胰島素。有很多糖尿病患者在確診的數(shù)年前都沒有任何癥狀。但是也有些顯性癥狀是提前的預(yù)警。2型糖尿病的早期癥狀是值得引起注意的，越早發(fā)現(xiàn)和治療2型糖尿病，越能更快更好的進(jìn)行控制。那么2型糖尿病的早期預(yù)警有哪些呢？

　　2型糖尿病的早期信號是身體的某些部位的皮膚顏色加深，比如：頸部，肘部，膝蓋，指關(guān)節(jié)；除此之外，一些經(jīng)典的糖尿病的早期癥狀還包括：頻繁的膀胱、腎臟或皮膚感染，傷口愈合時(shí)間長，疲勞，極度饑餓，口渴，尿頻和視力模糊。經(jīng)過多年的微妙變化，癥狀也會慢慢改變。

　　常見的2型糖尿病癥狀包括以下幾點(diǎn)：

　　尿頻，口渴：當(dāng)血液中多余的葡萄糖流向身體的組織中時(shí)，就會出現(xiàn)過度口渴和尿頻的癥狀；

　　饑餓；身體中沒有足夠的胰島素把葡萄糖運(yùn)送到身體細(xì)胞中，這意味著肌肉和器官會缺乏能量，饑餓頻頻。

　　體重減輕：胰島素不足迫使身體開始燃燒脂肪和肌肉的能量，這就會導(dǎo)致體重減輕；

　　疲勞：細(xì)胞得不到足夠的葡萄糖，身體就會變得很累。疲勞是糖尿病最可怕的癥狀之一，因?yàn)樗鼤蓴_日常生活。

　　視力模糊：如果血糖太高，流體會引起眼睛引起腫脹，視力模糊通常是暫時(shí)的，但是也確實(shí)具有一定的影響；

　　感染和潰瘍：2型糖尿病會減緩感染和潰瘍愈合的過程，因?yàn)檠貉h(huán)差，因此傷口愈合的速度非常慢。

　　2型糖尿病也會影響孩子，兒童2型糖尿病的癥狀包括：雖然食欲和饑餓感增加，體重卻不斷減少，極度口渴和口干，尿頻和尿路感染，疲勞和視力模糊，傷口愈合緩慢，手和腳麻木或刺痛以及皮膚瘙癢，如果父母注意到孩子出現(xiàn)這些2型糖尿病癥狀應(yīng)該引起重視，即使就診。

　　大部分2型糖尿病患者均為老年人，在美國，至少有25.9%的老年人(65歲以上)是糖尿病患者，他們可能有一些或者所有的2型糖尿病典型癥狀。比如說，類似流感的疲勞，包括感覺昏昏欲睡，長期疲軟，尿路感染，由于神經(jīng)損傷和循環(huán)問題，他們會感到手、胳膊、腿和腳麻木刺痛，牙齒的問題，包括口腔感染和牙齦發(fā)炎。

　　2型糖尿病并發(fā)癥

　　如果不妥善處理，糖尿病可能導(dǎo)致一系列并發(fā)癥。其中一些非常嚴(yán)重，需要緊急醫(yī)療救助。緊急的并發(fā)癥包括，如果血糖跌破70mg/dl，被稱為低血糖。家用血糖測試可以檢查低血糖。低血糖癥的早期識別是至關(guān)重要的，這是2型糖尿病最致命的并發(fā)癥之一，非常低的血糖水平可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作，低血糖的癥狀包括：混亂，頭暈，模糊的感覺，心悸，心跳加速，情緒變化，意識喪失，出汗等。如果是輕度低血糖可以進(jìn)行自我治療，吃一些約含15克(g)的葡萄糖的零食會有所幫助，比如：幾塊硬糖，一杯橙汁，一茶匙的蜂蜜等。

　　之后，再進(jìn)行血糖檢測，如果低血糖水平超過一個(gè)小時(shí)，要馬上去急診室，此外，頻繁和嚴(yán)重的低血糖發(fā)作應(yīng)該去醫(yī)院就診。

　　除了緊急并發(fā)癥之外，2型糖尿病還存在很多長期并發(fā)癥，如果血糖控制不當(dāng)就會產(chǎn)生。雖然長期并發(fā)癥是緩慢發(fā)展的，但是他們也可以成為危及生命的因素，一些可能的糖尿病并發(fā)癥包括：心臟和血管的疾病，高血壓，神經(jīng)損傷(神經(jīng)病變)，腳損壞，眼損傷和失明，腎臟疾病，聽力問題和皮膚問題。

　　前驅(qū)糖尿病和糖尿病的預(yù)防

　　前驅(qū)糖尿病是血糖水平略高于正常水平，是2型糖尿病的一個(gè)危險(xiǎn)因素。在2016年，一份發(fā)表在《美國家庭醫(yī)學(xué)》的報(bào)道顯示，在對45歲以上的美國人調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)，33.6%的人群有前驅(qū)糖尿病。美國疾病控制和預(yù)防中心的數(shù)據(jù)表示，至少有8600萬美國成年人有前驅(qū)糖尿病。其中大部分都愿意和他們的醫(yī)生談?wù)勌悄虿☆A(yù)防。2016年，一項(xiàng)芝加哥西北大學(xué)芬伯格醫(yī)學(xué)院的研究指出，成年人如何看待前驅(qū)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)問題。多項(xiàng)關(guān)于前驅(qū)糖尿病的研究目的旨在，讓成年人更好地了解前驅(qū)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，從根本上預(yù)防糖尿病的發(fā)生。

　　診斷和治療

　　一旦開始出現(xiàn)以上任何癥狀，就應(yīng)該及時(shí)看醫(yī)生，醫(yī)生可以通過血液測試，測量血糖水平來診斷2型糖尿病。一旦確定是2型糖尿病，就要馬上開始治療，治療的目標(biāo)是降低高血糖水平，防止并發(fā)癥。其實(shí)，有很多因素可以幫助維持正常血糖水平，比如：健康的飲食，體育活動(dòng)，其他生活方式的改變，藥物控制以及胰島素注射。

　　前景

　　雖然2型糖尿病是不能治愈的，但是通過管理和控制，大多數(shù)糖尿病患者都能夠過上健康的生活。飲食得當(dāng)和運(yùn)動(dòng)量足夠的2型糖尿病患者如果體重正常，可能不需要藥物治療。這是因?yàn)?，在理想體重內(nèi)，一個(gè)人的健康的飲食選擇可以調(diào)節(jié)胰島素，控制血糖水平。

　　星期三5月17號

　　激活一個(gè)酶，預(yù)防糖尿病腎病

　　終末期腎病指各種慢性腎臟疾病的終末階段,與尿毒癥的概念類似，但診斷標(biāo)準(zhǔn)有差異。一般認(rèn)為，當(dāng)小球?yàn)V過率降至15ml/分鐘以下時(shí)即可診斷終末期腎病。也就是說，當(dāng)慢性腎臟病到了5期時(shí)就進(jìn)入了終末期腎臟病階段。終末期腎臟病的早期可無明顯不適，但隨著腎功能的進(jìn)行性下降，毒素在體內(nèi)進(jìn)一步蓄積，可引起尿毒癥的各種癥狀，如惡心、嘔吐、胃納差、皮膚瘙癢、口氨臭味、水腫等，并可出現(xiàn)貧血等一系列并發(fā)癥。糖尿病腎病是終末期腎病的主要原因,目前控制和治療糖尿病腎病特異性藥物效果非常有限。最新研究通過蛋白質(zhì)學(xué)技術(shù)，對某些極端長期（超過50年）糖尿病，但沒有發(fā)生糖尿病腎病患者進(jìn)行研究，尋找這些患者體內(nèi)的保護(hù)性蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，這些對糖尿病腎病耐受的糖尿病患者體內(nèi)糖酵解、山梨糖醇、丙酮醛和線粒體通路等相關(guān)代謝通路活性增強(qiáng)。其中丙酮酸激酶M2（PKM2）表達(dá)和活性上調(diào)非常明顯。

　　隨后進(jìn)行的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，高血糖和糖尿病能減少小鼠腎小球和培養(yǎng)的足細(xì)胞PKM2四聚體形成，通過亞磺?；种苹钚?。敲除PKM2基因小鼠小鼠足細(xì)胞內(nèi)有毒葡萄糖代謝產(chǎn)物更高，更容易發(fā)生線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡。選擇性敲除足細(xì)胞PKM2基因小鼠發(fā)生糖尿病很容易發(fā)展成嚴(yán)重的蛋白尿和腎小球病變。用PKM2小分子激動(dòng)劑TEPP-46能逆轉(zhuǎn)高血糖誘導(dǎo)高度有毒葡萄糖代謝產(chǎn)物和線粒體功能障礙，TEPP-46也能通過增加糖酵解和PGC-1αmRNA保護(hù)足細(xì)胞高糖損傷。

　　TEPP-46治療也能逆轉(zhuǎn)DBA2和Nos3敲除小鼠糖尿病的代謝異常、線粒體功能障礙和腎臟病理改變?？傊せ頟KM2能預(yù)防糖尿病患者發(fā)生腎病，這種作用是通過提高葡萄糖代謝通量，抑制葡萄糖毒性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生，重建線粒體功能。

　　高血糖是糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要的因素。高葡萄糖水平導(dǎo)致葡萄糖代謝途徑異常引起線粒體功能障礙，隨后產(chǎn)生大量活性氧。這可能會導(dǎo)致糖尿病患者經(jīng)常發(fā)生的微血管病變。細(xì)胞內(nèi)葡萄糖升高導(dǎo)致有毒葡萄糖代謝產(chǎn)物積累，這些產(chǎn)物包括山梨糖醇、甲基乙二醛和甘油二酯等是造成糖尿病腎病的重要因素。此外，高葡萄糖導(dǎo)致的線粒體功能障礙和活性氧增加可引起持久性表觀遺傳學(xué)改變。

　　高血糖及其有毒代謝產(chǎn)物可導(dǎo)致腎小球異常，這是糖尿病腎病的重要表現(xiàn)之一。足細(xì)胞是腎小球?yàn)V過屏障的重要組成部分，慢性高血糖引起的足細(xì)胞病變或死亡是最早的腎小球形態(tài)變化特征，是糖尿病腎病的關(guān)鍵病理過程。雖然過去對導(dǎo)致糖尿病腎病的致病因素研究比較多，但是針對這些危害因素的一些藥物研究都沒有取得成功。

　　最近關(guān)于糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理的研究逐漸從損傷因素轉(zhuǎn)向?qū)ふ覂?nèi)源性保護(hù)因子，這些保護(hù)性因素的識別主要依靠臨床研究數(shù)據(jù)。最重要的就是對1000名50多年病史的1型糖尿病患者的一項(xiàng)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中只有12%的病人最終發(fā)展成腎病。這種病變和血糖控制沒有相關(guān)性，提示患者體內(nèi)存在內(nèi)源性保護(hù)因素。根據(jù)這個(gè)研究線索，對長期糖尿病腎病和無腎病患者進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)PKM2活性是兩類患者存在巨大差異，作者提出激活該蛋白，提高糖酵解通量可能保護(hù)腎小球高血糖毒性作用，本研究就是基于該假說開展的一系列研究。

　　每周減一斤！新型減肥藥公布臨床結(jié)果

　　美國生物科技公司Zafgen公布了針對2型糖尿病和肥胖癥新藥物的一期臨床結(jié)果

　　糖尿病和肥胖癥無疑是影響現(xiàn)代社會的主要健康殺手之一。傳統(tǒng)減肥藥主要通過控制食欲或者減少胃腸道對于飲食中脂肪的吸收來達(dá)到控制體重的目的。而Zafgen公司的研發(fā)管線針對的是一個(gè)全新靶點(diǎn)MetAP2。

　　MetAP2全名是甲硫氨酸氨基肽酶2，這個(gè)酶在人體內(nèi)脂肪的生產(chǎn)和貯存過程中發(fā)揮重要作用。通過抑制MetAP2酶活性，能夠減少人體脂肪的生產(chǎn)并增加消耗。此外，還能夠減輕饑餓感，減少因脂肪過多而造成的炎癥反應(yīng)。

　　ZGN-1061是Zafgen公司研發(fā)的第二代MetAP2抑制劑，它可以有效地平衡體內(nèi)脂肪生產(chǎn)和消耗，同時(shí)沒有第一代抑制劑增強(qiáng)凝血功能的副作用。此次進(jìn)行的一期臨床試驗(yàn)分為對39位健康受試者進(jìn)行的單次爬坡試驗(yàn)和對29位患者進(jìn)行的多次爬坡試驗(yàn)。

　　在多次爬坡試驗(yàn)中，29位肥胖癥患者被隨機(jī)分配接受安慰劑或不同劑量（0.2mg、0.6mg、1.8mg）的ZGN-1061治療，每兩周注射一次，這些患者的平均BMI指數(shù)（BodyMassIndex，體脂數(shù)）高達(dá)33。三個(gè)藥物組的患者在4周后平均體重下降4.6、2.2、3.8磅，對照組僅下降了0.5磅。

　　藥物組的患者的一些其它指標(biāo)也出現(xiàn)了改善，包括腰圍、進(jìn)食量、低密度膽固醇和脂蛋白含量。在兩部分試驗(yàn)中，所有的參與者中都沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，沒有形成血栓的跡象，也沒有觀察到凝血因子活性的上升。

　　ZGN-1061與Zafgen公司上一款主推減肥藥beloranib同為煙曲霉素類似物。然而在2016年，已經(jīng)進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)的beloranib致多名患者血栓，并有兩人死亡，試驗(yàn)遂被終止。

　　Zafgen首席執(zhí)行官ThomasHughes博士表示：“ZGN-1061臨床一期試驗(yàn)的完成標(biāo)志著ZGN-1061的開發(fā)過程邁出了重要的一步，這個(gè)藥物在良好的安全性的基礎(chǔ)上，能夠有效控制血糖和體重。”

　　在今年4月底發(fā)布于美國證監(jiān)會（SEC）的Zafgen公司報(bào)告中稱，多位凝血領(lǐng)域?qū)＜覅⑴c了新研究的討論，關(guān)于兩種藥物為何會產(chǎn)生不同效果，該公司已發(fā)現(xiàn)清晰、可信的原因，這也增強(qiáng)了他們對ZGN-1061項(xiàng)目、乃至MetAP2抑制劑平臺的信心。

　　具體而言，該公司研究人員發(fā)現(xiàn)beloranib可以減緩保護(hù)血管的內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并調(diào)控這些細(xì)胞表面的促凝血/抗凝血因子。ZGN-1061之所以沒有形成血栓的副作用，部分原因在于它在血液中的消除速度較快。

　　Zafgen公司計(jì)劃于今年下半年在澳大利亞、新西蘭選取120名體重超標(biāo)的2型糖尿病患者，展開二期臨床試驗(yàn)。研究人員希望ZGN-1061的后續(xù)臨床試驗(yàn)順利開展，早日為糖尿病和肥胖癥患者帶來新藥。

　　星期四5月18號

　　美食品藥監(jiān)局：強(qiáng)生公司糖尿病新藥卡格列凈存截肢風(fēng)險(xiǎn)

　　據(jù)英國路透社5月17日報(bào)道，美國食品和藥物管理局16日稱，已要求強(qiáng)生公司(Johnson&Johnson)在其生產(chǎn)的一款治療糖尿病得藥物卡格列凈(Invokana)上明確標(biāo)注患者使用后存在腿腳被截肢的風(fēng)險(xiǎn)。

　　美國食品和藥物管理局發(fā)布公告稱，兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的最終結(jié)果顯示，用卡格列凈治療的2型糖尿病患者腿部和腳部截肢的概率是使用安慰劑治療方法的兩倍。

　　據(jù)報(bào)道，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，在一年內(nèi)，用卡格列凈治療的患者截肢風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)于1000例患者中有5.9例，而安慰劑組患者的截肢風(fēng)險(xiǎn)則相當(dāng)于1000名患者中有2.8例。

　　第二次試驗(yàn)顯示，接受卡格列凈治療的每1000名患者中有7.5例，而安慰劑組中每1000例患者中有4.2例。

　　報(bào)道稱，卡格列凈屬于相對較新類型的稱為SGLT-2抑制劑的2型糖尿病藥物，有助于通過尿液去除多余的血糖。目前，強(qiáng)生公司已被要求將最壞的風(fēng)險(xiǎn)通過加粗框來警告患者。

　　Google最新成果：利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)讓糖尿病人們擺脫失明“詛咒”

　　根據(jù)維基百科，截至2014年，全球共有超過4.2億人患有糖尿病，這個(gè)數(shù)字在近年來有所減少，但形勢仍不容樂觀。而作為糖尿病的并發(fā)癥之一，糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DiabeticRetinopathy)正在侵蝕著長期糖尿病患者。醫(yī)學(xué)人士發(fā)現(xiàn)，對于一般患者，患病10以上會開始出現(xiàn)病變，導(dǎo)致失明。聽起來10年后很遠(yuǎn)，但情況其實(shí)比想象的更緊急，因?yàn)閷τ谀切┭强刂撇?，或者是胰島素依賴型糖尿病的患者來說，他們完全有可能更早出現(xiàn)眼底病變，失明的風(fēng)險(xiǎn)比其他人甚至是糖尿病患者都更高。

　　問題在南亞國家尤為嚴(yán)重。截至2015年，印度有超過7000萬名糖尿病患者，而由于生活習(xí)慣、遺傳因素、缺少醫(yī)生和足夠的醫(yī)療資源等社會原因，接下來20年的情況很令人擔(dān)憂，到2040年南亞國家糖尿病患數(shù)字將會增長到1.4億。但擺在印度公共衛(wèi)生部門面前的直接問題更加棘手：根據(jù)官方統(tǒng)計(jì)，由于全國存在一個(gè)大約12萬名眼科醫(yī)師的缺口，糖尿病和糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者無醫(yī)可投，大約45%的患者在被確診之前已經(jīng)失去了部分或全部的視力……

　　莉莉·彭(LilyPeng)是Google旗下科研機(jī)構(gòu)GoogleResearch的一名研究員。在Google年度開發(fā)者大會I/O17即將召開前夜，她向我們介紹了一個(gè)激動(dòng)人心的科研項(xiàng)目：用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)來提早發(fā)現(xiàn)糖尿病性視網(wǎng)膜病變，進(jìn)行及時(shí)甚至是預(yù)防性治療，從而讓那些可能將在3年、5年甚至10年后失去視力的人們，獲得一個(gè)寶貴的提前治療機(jī)會。

　　“我們的任務(wù)：使用深度學(xué)習(xí)技術(shù)訓(xùn)練一個(gè)算法，能夠從病人的視網(wǎng)膜眼底照片中自動(dòng)診斷出潛在的病變情況。”她介紹道。任務(wù)邏輯聽起來很簡單，但實(shí)際上并非如此，因?yàn)橛?xùn)練這個(gè)算法的過程才是關(guān)鍵。為了提供高質(zhì)量的訓(xùn)練素材，科研人員找來了54名美國食藥監(jiān)局(FDA)資質(zhì)認(rèn)證的眼科醫(yī)師和專業(yè)人士，從2015年5月到12月期間對總共128,175張視網(wǎng)膜眼底照片素材進(jìn)行標(biāo)記和評級，最終標(biāo)記出超過88萬個(gè)確診癥狀。

　　接下來，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)就該派上用場了。莉莉·彭的團(tuán)隊(duì)搭建了一個(gè)26層的深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ConvolutionalNeuralNetwork)，然后用標(biāo)記好的素材進(jìn)行訓(xùn)練。

　　這種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)較為特殊，它的特性是對于二維結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)——也就是圖片——有著較好的性能，因此經(jīng)常被用于對大量圖片進(jìn)行學(xué)習(xí)。

　　2016年1月和2月，GoogleResearch分別找來兩個(gè)不同的眼科專業(yè)的視網(wǎng)膜眼底照片庫，讓算法和眼科醫(yī)師一較高下。這次嘗試的結(jié)果是顯著的：算法在發(fā)現(xiàn)癥狀的敏感度(98.8)和判斷癥狀的準(zhǔn)確性(99.3)上，都比人的得分要高（在統(tǒng)計(jì)學(xué)上這個(gè)得分叫做F-score，眼科醫(yī)生的分?jǐn)?shù)是0.91，而算法拿到了0.95）。

　　同年，這份研究報(bào)告發(fā)布在了美國醫(yī)學(xué)會的專業(yè)期刊JAMA上，獲得了醫(yī)學(xué)界的大量好評。哈佛醫(yī)學(xué)院的安德魯·比姆和艾薩克·柯漢表示，“這一研究展示了醫(yī)學(xué)新世界的樣子。”

　　將計(jì)算機(jī)科學(xué)和醫(yī)學(xué)進(jìn)行結(jié)合，竟然達(dá)成了意想不到的效果。

　　當(dāng)然，這已經(jīng)不是計(jì)算機(jī)科學(xué)第一次跟醫(yī)學(xué)產(chǎn)生有價(jià)值的交集，甚至醫(yī)學(xué)界已經(jīng)對“機(jī)器學(xué)習(xí)”這一術(shù)語感到并不陌生。事實(shí)上在過去的幾十年間，醫(yī)學(xué)科研人員一直在采用機(jī)器學(xué)習(xí)這種更為先進(jìn)的技術(shù)來嘗試攻克只有大計(jì)算量才可以解決的醫(yī)學(xué)難題。但隨著近幾年來計(jì)算性能的飛躍式突破，機(jī)器學(xué)習(xí)的子集“深度學(xué)習(xí)”技術(shù)開始流行——毫無疑問，后者將成為醫(yī)學(xué)科研工作者手中的最新利器。

　　身兼生物醫(yī)學(xué)、醫(yī)學(xué)雙料博士的莉莉·彭，還對深度學(xué)習(xí)頗有了解，這種跨學(xué)科的才能讓她格外矚目，但她又怎樣看待醫(yī)學(xué)和計(jì)算機(jī)之間的關(guān)系？“其實(shí)不是所有的醫(yī)學(xué)難題都要機(jī)器學(xué)習(xí)來解決，比如洗手這件事……我更重要的任務(wù)是幫助我的團(tuán)隊(duì)找到那些機(jī)器學(xué)習(xí)可解的難題，幫助他們理解我們的訓(xùn)練數(shù)據(jù)。”

　　她認(rèn)為，機(jī)器學(xué)習(xí)是醫(yī)學(xué)的一個(gè)很好的輔助工具——用來輔助醫(yī)生做出診斷，而不是決定診斷。也正因此，GoogleResearch團(tuán)隊(duì)對該技術(shù)的推進(jìn)仍然比較謹(jǐn)慎，莉莉·彭一再明確，這項(xiàng)研究只是為了證明通過機(jī)器學(xué)習(xí)的路徑來解決問題，成效是顯著且可預(yù)期的。然而這個(gè)計(jì)算機(jī)診斷的過程，還沒有達(dá)到絕對科學(xué)可靠的程度。說到底，她們只是知道計(jì)算機(jī)能做出準(zhǔn)確的診斷，并不完全明白它為什么能做出準(zhǔn)確的診斷。

　　其實(shí)問題又回到了深度學(xué)習(xí)技術(shù)的一個(gè)核心辯題：無論識別圖像、聽懂語音，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)總能輸出一些很不錯(cuò)的結(jié)果，但還是沒人解釋的清，它到底是怎樣做到的。一些深度學(xué)習(xí)專家曾對我說，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)和層級，模擬的是人腦神經(jīng)元(neuron)之間互相連接以及層級式(hierarchy)的思考模式，但另一些腦科學(xué)家卻向我指出，就連他們都沒完全搞清楚人腦到底怎樣思考。因此你可以說，現(xiàn)在的計(jì)算機(jī)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與其說在模擬人腦，其實(shí)更像是依葫蘆畫瓢。

　　似乎這個(gè)問題可以爭論下去無休無止，但爭論可能更多發(fā)生在學(xué)界內(nèi)部。好在，Google已經(jīng)可以確認(rèn)用這種技術(shù)來診斷糖尿病性視網(wǎng)膜病變是有效的。接下來，GoogleResearch要和尼康等的眼科儀器/醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)進(jìn)行合作推廣這項(xiàng)技術(shù)。更進(jìn)一步，她們希望能為這項(xiàng)技術(shù)取得FDA以及印度方面權(quán)威機(jī)構(gòu)的認(rèn)證，讓全世界視力被糖尿病所威脅的人們能夠盡早診斷、盡早治療。

　　她們發(fā)現(xiàn)，其實(shí)診斷晚的這個(gè)情況，不僅在印度，在美國甚至全世界都是個(gè)問題，盡管原因不盡相同。

　　“在美國，很多情況是人們提交了自己的資料（注：眼底掃描）給醫(yī)療機(jī)構(gòu)等待檢查。但時(shí)間長了，人們搬家了、換電話了，當(dāng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)診斷出病癥時(shí)，病人卻失聯(lián)了，”莉莉·彭說，而機(jī)器學(xué)習(xí)檢查的最大優(yōu)勢在于可以當(dāng)場出結(jié)果。研究團(tuán)隊(duì)也在進(jìn)行嘗試，設(shè)立了網(wǎng)站讓用戶提交自己的眼底掃描照片進(jìn)行分析——盡管這不是專業(yè)診斷，但仍足以提前5年甚至10年，拯救現(xiàn)在的普通人，未來的失明者。

　　前面提到，莉莉·彭的分享會發(fā)生在I/O17的前一天。在一整天的圓桌討論議程中，我不止一次聽到Google科研人員做出“我們的重心不是那些未來50甚至100年的新技術(shù)，但10年是一個(gè)很值得抓住的節(jié)點(diǎn)”或類似的表述。

　　的確，我們暫時(shí)無法解釋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)到底是為什么這么厲害，但我們還是可以、應(yīng)該用它來做一些很好的、在10年內(nèi)可以幫到我們的事情。前沿科技其實(shí)都是如此，核心原理搞沒搞清楚，并不妨礙我們?nèi)ダ盟纳粕睢＞秃帽任覀兊淖嫦炔恢滥奶焱蝗话l(fā)現(xiàn)了鉆木或撞擊石頭可以取火，當(dāng)時(shí)他們沒能研究明白火到底是什么，但人類還是從茹毛飲血的時(shí)代向農(nóng)耕文明邁出了那重要一步。

　　新研究為改進(jìn)糖尿病藥物鋪平道路

　　2型糖尿病是一種多產(chǎn)的兇手，陡峭的上升。據(jù)世界衛(wèi)生組織介紹，這一病情的發(fā)病率從1980年的1.08億例增加到今天的4億多人。這種復(fù)雜的疾病發(fā)生在身體微量調(diào)節(jié)葡萄糖（關(guān)鍵代謝物）被破壞時(shí)，引起血糖升高。隨著時(shí)間的推移，這種情況可能會損害心臟，血管，眼睛，腎臟和神經(jīng)。

　　在一項(xiàng)新的研究中，劉偉和他的生物設(shè)計(jì)研究所的同事們加入了由中國科學(xué)院上海藥物研究所（SIMM）主編的吳毅博士領(lǐng)導(dǎo)的國際研究小組，探討了葡萄糖調(diào)控的中心成分。他們的研究結(jié)果揭示了胰高血糖素受體的結(jié)構(gòu)，這是糖尿病藥物開發(fā)的非常有希望的靶標(biāo)。

　　“這篇文章最大的亮點(diǎn)是我們現(xiàn)在有一個(gè)B類GPCR的全長結(jié)構(gòu)，”劉說，指的是能夠與信號分子結(jié)合并影響血糖調(diào)節(jié)的專門的細(xì)胞表面受體。

　　除ASU之外，SIMM的科學(xué)家還與中國的幾個(gè)團(tuán)體（上海科技大學(xué)，鄭州大學(xué)和復(fù)旦大學(xué)），美國（南加州大學(xué)，斯克里普斯研究所和GPCR聯(lián)盟），荷蘭（Vrije）阿姆斯特丹大學(xué)）和丹麥（NovoNordisk）提供了與調(diào)節(jié)劑（NNC0640）和抗原結(jié)合抗體片段（mAb1）復(fù)合的全長人胰高血糖素受體（GCGR）的詳細(xì)分子圖譜。

　　該研究出現(xiàn)在“自然”雜志的高級在線版本中。

　　多功能組件

　　GPCR（用于G蛋白偶聯(lián)受體）是裝飾細(xì)胞表面的特殊受體。它們像電子郵件收件箱那樣用于重要的信息，其以形成影響細(xì)胞行為和調(diào)節(jié)的結(jié)合分子或配體的形式到達(dá)外膜。

　　受體-配體結(jié)合改變受體的構(gòu)象，并向細(xì)胞的內(nèi)部發(fā)送信息，引導(dǎo)細(xì)胞功能。制藥公司希望開發(fā)能夠更準(zhǔn)確和更有效地與細(xì)胞受體結(jié)合的新藥物，包括能夠阻止或減少葡萄糖過量產(chǎn)生的糖尿病藥物。

　　在研究中檢查的胰高血糖素受體（或“GCGR”）的詳細(xì)結(jié)構(gòu)使用X射線晶體學(xué)技術(shù)解決。這里，結(jié)晶的蛋白質(zhì)被X射線撞擊，其形成可以重新組裝成樣品的非常詳細(xì)的圖片的衍射圖案。這種信息對于開發(fā)有效藥物至關(guān)重要，其必須與其復(fù)雜的靶細(xì)胞受體具有很大的特異性結(jié)合。

　　特定配體與胰高血糖素受體的結(jié)合觸發(fā)了禁食期間從肝臟釋放葡萄糖，使得該受體成為維持體內(nèi)正常葡萄糖水平的關(guān)鍵成分。

　　B類GPCRs對于許多生理過程至關(guān)重要，并且作為許多人類疾病如2型糖尿病，代謝綜合征，骨質(zhì)疏松癥，偏頭痛，抑郁和焦慮癥的重要藥物靶標(biāo)。據(jù)團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)和SIMM教授Dr.BeiliWu介紹，“GCGR結(jié)構(gòu)以高分辨率提供了全長B類GPCR的清晰圖像，并幫助我們了解不同領(lǐng)域在分子水平上如何調(diào)節(jié)受體功能。”

　　GCGR受體由三個(gè)關(guān)鍵組成部分組成：突出于細(xì)胞表面以上的胞外結(jié)構(gòu)域（ECD），跨膜結(jié)構(gòu)域（TCD），其錨定于細(xì)胞膜本身和稱為莖的區(qū)域。

　　新研究的結(jié)果是重要的，因?yàn)槭荏w的所有三個(gè)部分對于其與其靶分子適當(dāng)結(jié)合的能力是必需的。“以前，我們已經(jīng)解決了該GPCR的結(jié)構(gòu)，但是我們截短了整個(gè)細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域配體結(jié)合的關(guān)鍵部分“，劉說。此外，盡管莖區(qū)域僅包含12個(gè)氨基酸，但對于GCGR受體的活化和去激活是至關(guān)重要的。

　　兩種激素的故事

　　進(jìn)行性糖尿病可能導(dǎo)致嚴(yán)重的健康并發(fā)癥，包括心臟病，失明，腎衰竭和下肢截肢。目前是美國第七大死因。

　　血糖水平的適當(dāng)調(diào)節(jié)依賴于兩種主要的激素。當(dāng)血糖升高到正常閾值以上時(shí)，胰島素由胰島細(xì)胞產(chǎn)生，用于保持血糖。

　　但如果血糖危險(xiǎn)地降低，身體會發(fā)生更大的風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，低血糖可能是致命的，因?yàn)槠咸烟鞘亲钪匾哪X代謝物，對生存至關(guān)重要。在低血糖條件下，胰腺α細(xì)胞產(chǎn)生稱為胰高血糖素的另一種激素。胰高血糖素作為主要的反調(diào)節(jié)激素，反抗胰島素的作用，并在禁食期間切換肝臟中的葡萄糖產(chǎn)生。胰高血糖素通過激活GCGR受體影響靶組織。

　　在2型糖尿病中，胰島素產(chǎn)生受損，導(dǎo)致血糖升高。因此，補(bǔ)充胰島素是大多數(shù)疾病患者的首選療法。但是糖尿病也通過GCGR受體的調(diào)節(jié)作用影響胰高血糖素的產(chǎn)生，導(dǎo)致葡萄糖的過量產(chǎn)生。胰島素缺乏和葡萄糖過剩的組合是II型糖尿病的典型癥狀，并呼吁采取多管齊下的方法來解決該疾病。

　　長期以來，人們早已提出使用能夠與GCGR受體結(jié)合并將其切斷的藥物的想法，并且在大鼠中的實(shí)驗(yàn)表明該方法是可行的。然而，為了在人類中執(zhí)行相同的程序，還需要更多的工作。現(xiàn)在，隨著受體的完整結(jié)構(gòu)，制藥公司準(zhǔn)備開發(fā)更有效的藥物，專門針對葡萄糖生產(chǎn)，同時(shí)避免不良副作用。

　　更好的受體

　　在新研究中研究的胰高血糖素受體只是GPCR表面細(xì)胞受體超家族的一個(gè)成員。GPCR是真核生物中最大和最多樣化的膜受體組（含有細(xì)胞核的細(xì)胞，包括人細(xì)胞）?？梢酝ㄟ^GPCR檢測到的信號包括光，肽，脂質(zhì)，糖和蛋白質(zhì)。

　　GPCR在人體中的功能廣泛，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的作用是巨大的。研究人員估計(jì)，所有上市藥物的三分之一到一半之間是通過與GPCRs結(jié)合而起作用的，而整個(gè)人類基因組的約4%用于編碼這些結(jié)構(gòu)。

　　雖然GPCRs結(jié)合了令人眼花繚亂的多種信號分子，但它們共享一種在進(jìn)化過程中保守的共同結(jié)構(gòu)。動(dòng)物，植物，真菌和原生動(dòng)物都依靠GPCR從其環(huán)境中接收信息。GPCR的激活涉及感覺，生長，激素反應(yīng)和無數(shù)其他重要功能。

　　該團(tuán)隊(duì)使用抗體來穩(wěn)定受體ECD區(qū)域，將受體鎖定在特定構(gòu)象中，其中ECD，TMD和莖區(qū)域保持在特定取向。基于模型研究，通過X射線晶體學(xué)暴露的所得全長結(jié)構(gòu)與受體形狀的早期預(yù)測顯著不同。

　　“現(xiàn)在，我們知道ECD如何與配體相互作用，所以可以有更多的定向開發(fā)藥物，”Liu說。除了劉先生在GPCR領(lǐng)域的專業(yè)知識外，他和他的ASU同事也提供了樣本準(zhǔn)備，數(shù)據(jù)收集和分析。

　　目前，許多大型制藥公司（包括提供本研究中使用的實(shí)驗(yàn)性結(jié)合化合物的NovoNordisk）正在積極推行基于精細(xì)GPCR結(jié)構(gòu)的新型糖尿病治療方法。

　　星期六5月20號

　　Nature：重磅！中國科學(xué)家解析出一種B類G蛋白偶聯(lián)受體全長結(jié)構(gòu)，有助開發(fā)出新的2型糖尿病藥物

　　2型糖尿病病例在不斷增加。當(dāng)人體微妙的葡萄糖調(diào)節(jié)受到破壞而導(dǎo)致血糖水平上升（即高血糖癥）時(shí)，這種復(fù)雜的疾病就會產(chǎn)生。隨著時(shí)間的推移，這種疾病能夠破壞心臟、血管、眼睛、腎臟和神經(jīng)。

　　在一項(xiàng)新的研究中，中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員吳蓓麗（BeiliWu）教授領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國際團(tuán)隊(duì)研究了葡萄糖調(diào)節(jié)中的一種至關(guān)重要的組分。他們的發(fā)現(xiàn)揭示了一種胰高血糖素受體的結(jié)構(gòu)。這種胰高血糖素受體是糖尿病藥物開發(fā)的一種高度有希望的靶標(biāo)。相關(guān)研究結(jié)果于2017年5月17日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Structureofthefull-lengthglucagonclassBG-protein-coupledreceptor”。

　　美國亞利桑那州立大學(xué)分子科學(xué)學(xué)院生物設(shè)計(jì)研究所研究員WeiLiu說，“這篇論文的最大亮點(diǎn)是我們?nèi)缃瘾@得一種B類G蛋白偶聯(lián)受體（GProtein-CoupledReceptors，GPCR）的全長結(jié)構(gòu)。”Liu提到這種特殊的細(xì)胞表面受體能夠結(jié)合信號分子，從而影響血糖調(diào)節(jié)。這種胰高血糖素受體屬于B類GPCR。

　　吳教授團(tuán)隊(duì)與來自中國上?？萍即髮W(xué)、鄭州大學(xué)和復(fù)旦大學(xué)；美國南加州大學(xué)、亞利桑那州立大學(xué)、斯克里普斯研究所、GPCR聯(lián)盟；荷蘭阿姆斯特丹自由大學(xué)；丹麥諾和諾德公司的幾個(gè)研究團(tuán)隊(duì)合作解析出這種全長人胰高血糖素受體與一種調(diào)節(jié)分子（NNC0640）和一種抗原結(jié)合抗體片段（mAb1）結(jié)合在一起時(shí)的詳細(xì)分子結(jié)構(gòu)圖。

　　多功能組分

　　GPCR是附著在細(xì)胞表面上的特定受體。當(dāng)結(jié)合分子或配體到達(dá)細(xì)胞表面上與GPCR結(jié)合時(shí)，GPCR就將它們攜帶的重要信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)，從而影響細(xì)胞行為和調(diào)節(jié)。

　　受體-配體結(jié)合改變這個(gè)受體的構(gòu)象，并且給細(xì)胞的內(nèi)部發(fā)送信息，從而指導(dǎo)細(xì)胞功能。制藥公司希望開發(fā)出能夠更加精準(zhǔn)地和更加高效地結(jié)合細(xì)胞受體的新藥物，包括將能夠阻止或降低葡萄糖過量產(chǎn)生的糖尿病藥物。

　　這項(xiàng)研究中分析的這種B類GPCR的詳細(xì)分子結(jié)構(gòu)是利用X射線晶體技術(shù)解析出的。在這種技術(shù)中，X射線照射蛋白晶體，形成一種衍射圖案，然后將這種圖案重新組裝成蛋白晶體樣品的非常詳細(xì)的結(jié)構(gòu)圖。這種信息對開發(fā)有效的藥物是至關(guān)重要的，這是因?yàn)檫@些藥物必須高度特異性地結(jié)合這種復(fù)雜的靶細(xì)胞受體。

　　在禁食期間，一種特定的配體結(jié)合到這種胰高血糖素受體上會促發(fā)肝臟釋放葡萄糖，從而使得這種受體成為維持體內(nèi)正常的葡萄糖水平的一種關(guān)鍵性的組分。

　　B類GPCR對眾多生理過程是至關(guān)重要的，而且是2型糖尿病、代謝綜合征、骨質(zhì)疏松癥、偏頭痛、抑郁和焦慮等很多人類疾病的靶標(biāo)。根據(jù)吳教授的說法，“這種胰高血糖素受體結(jié)構(gòu)清晰地提供一種全長B類GPCR的高分辨率結(jié)構(gòu)圖，有助我們理解它的不同的結(jié)構(gòu)域如何在分子水平上合作調(diào)節(jié)這種受體的功能。”

　　這種胰高血糖素受體由三種關(guān)鍵組分組成：一種胞外結(jié)構(gòu)域（ECD），從細(xì)胞表面上向外延伸出去；一種跨膜結(jié)構(gòu)域（TMD），附著到細(xì)胞膜上；一種莖干區(qū)域，將前面的兩種結(jié)構(gòu)域連接在一起，起著一種旋轉(zhuǎn)軸的作用。

　　這項(xiàng)新研究的結(jié)果是至關(guān)重要的，這是因?yàn)檫@種胰高血糖素受體的所有三個(gè)組分對它能夠正確地結(jié)合它的靶分子是必不可少的。Liu說，“在此之前，我們已解析出這種受體的分子結(jié)構(gòu)，但是我們?nèi)サ羲恼麄€(gè)胞外結(jié)構(gòu)域（ECD）。這種ECD是配體結(jié)合的一種至關(guān)重要的部分。”再者，盡管這種莖干區(qū)僅含有12個(gè)氨基酸，但是它在讓這種胰高血糖素受體激活和去激活中起著非常重要的作用。

　　兩種激素的故事

　　漸進(jìn)性糖尿病能夠?qū)е聡?yán)重的健康并發(fā)癥，包括心臟病、失明、腎功能衰竭和下肢截肢。當(dāng)前，它是美國的第七大死亡原因。

　　正確的血糖水平調(diào)節(jié)依賴于兩種關(guān)鍵的激素。當(dāng)血糖高于正常閾值時(shí)，胰腺中的β細(xì)胞產(chǎn)生的胰島素起著控制血糖的作用。

　　但是當(dāng)血糖降低得過快時(shí)，人體也會遭受著更大的健康風(fēng)險(xiǎn)。確實(shí)，低血糖或低血糖癥能夠是致命性的，這是因?yàn)槠咸烟鞘亲顬橹匾拇竽X代謝物，也是存活必不可少的。在低血糖癥中，另一種被稱作胰高血糖素的激素是由胰腺α細(xì)胞產(chǎn)生的。在禁食期間，胰高血糖素抵抗胰島素的作用，促進(jìn)肝臟產(chǎn)生葡萄糖。胰高血糖素通過激活這種胰高血糖素受體影響靶組織。

　　在2型糖尿病中，胰島素產(chǎn)生受到破壞，導(dǎo)致血糖水平上升。利用胰島素治療這種疾病因此已成為這種疾病的大多數(shù)患者的一種首選療法。但是糖尿病也通過這種胰高血糖素受體調(diào)節(jié)異常影響胰高血糖素產(chǎn)生，導(dǎo)致葡萄糖過量產(chǎn)生。胰島素缺乏和葡萄糖過量產(chǎn)生是2型糖尿病的典型特征，因而需要一種多管齊下的方法來治療這種疾病。

　　利用能夠結(jié)合和關(guān)閉這種胰高血糖素受體的藥物靶向它早就已被提出，并且在大鼠中的實(shí)驗(yàn)已表明這種方法是合理的。然而，還需開展更多的研究在人體中實(shí)現(xiàn)這種成就。如今，隨著這種受體的完整結(jié)構(gòu)已被解析出，制藥公司準(zhǔn)備開發(fā)更加有效的藥物來特異性地靶向葡萄糖產(chǎn)生，同時(shí)避免不想要的副作用。

　　更好地了解

　　這項(xiàng)新研究中分析的這種胰高血糖素受體僅是細(xì)胞表面受體GPCR超家族的一個(gè)成員。GPCR是真核生物中最大的最為多樣化的膜蛋白群體。GPCR能夠檢測到的信號包括光線、肽、脂質(zhì)、糖類分子和蛋白。

　　GPCR在人體中發(fā)揮著許多功能，而且它們在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的作用是巨大的。研究人員估計(jì)在所有銷售的藥物中，三分之一到二分之一的藥物通過結(jié)合GPCR發(fā)揮作用，而且大約4%的人基因組編碼它們。

　　盡管GPCR結(jié)合到許多種信號分子上，但是它們都具有一種相同的結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)在進(jìn)化過程中是保守的。動(dòng)物、植物、真菌和原生動(dòng)物都依賴GPCR接受來自它們的環(huán)境的信息。GPCR激活參與感知、生長、激素反應(yīng)和眾多其他的重要功能。

　　這個(gè)國際團(tuán)隊(duì)利用一種抗體讓這種胰高血糖素受體的ECD區(qū)域保持穩(wěn)定，使得它更少發(fā)生動(dòng)態(tài)變化，更適合形成結(jié)晶，并且讓這種受體保持在一種特定的構(gòu)象，在這種構(gòu)象中，ECD、TMD和莖干區(qū)域保持一種特定的定位。利用X射線晶體分析法解析出的這種受體的全長結(jié)構(gòu)與早前基于建模研究預(yù)測出的這種受體的形狀存在顯著的不同。（這項(xiàng)新研究中使用的這些抗體正在作為可能的配體靶向這種胰高血糖素受體和控制糖尿病。）

　　Liu說，“如今，我們知道這種ECD如何與這種配體相互作用，因此人們能夠更加定向地開發(fā)藥物。”

　　如今，基于這種胰高血糖素受體的非常詳細(xì)的結(jié)構(gòu)圖，許多大型制藥公司（包括諾和諾德公司）正在積極地開發(fā)新的糖尿病藥物。