摘要

　　報(bào)道1例血糖控制不佳伴發(fā)庫欣綜合征的糖尿病患者，以提醒臨床注意?；颊?2歲，女性，診斷為2型糖尿病6年，經(jīng)較為規(guī)范地生活方式干預(yù)及胰島素等藥物治療，血糖控制不佳。為尋求高血糖原因第5次入院時(shí)，發(fā)現(xiàn)垂體促腎上腺皮質(zhì)激素瘤，經(jīng)鼻蝶竇入路垂體腺瘤切除術(shù)后血糖大為改善。病例提示對(duì)于血糖控制不佳的2型糖尿病患者，尤其是伴有圓臉、高血壓、血脂紊亂及中心性肥胖者，應(yīng)警惕伴發(fā)庫欣綜合征的可能。

　　2型糖尿?。═2DM）及庫欣綜合征患者在臨床表現(xiàn)上有一些交叉重疊，如高血糖、高血壓、血脂紊亂及向心性肥胖。相對(duì)于廣泛流行的T2DM來說，庫欣綜合征是非常少見的疾病，雖然尚存爭(zhēng)議，但多數(shù)研究提示門診糖尿病患者庫欣綜合征的患病率并不高于普通人群，無需在所有的T2DM患者中常規(guī)進(jìn)行亞臨床庫欣綜合征的篩查，然而對(duì)于那些經(jīng)過較為恰當(dāng)規(guī)范的降糖治療，血糖仍控制不佳，尤其是伴有臉圓、高血壓、血脂紊亂的T2DM患者來說，還是要想到亞臨床庫欣綜合征的可能性。本文報(bào)道1例血糖控制不佳伴發(fā)庫欣綜合征的糖尿病患者，以提醒臨床注意。

　　資料與方法

　　一、病例資料

　　1．一般資料：

　　患者女性，63歲，1999年（46歲）因出現(xiàn)多飲、多尿、多食癥狀，被外院診斷為T2DM，其后進(jìn)行飲食控制、規(guī)律運(yùn)動(dòng)，先后規(guī)律應(yīng)用消渴丸、降糖顆粒等治療，血糖控制不佳，以餐后血糖高為主，曾于2000年7月、2000年11月、2002年4月、2003年9月就診于我院調(diào)整降糖方案，2003年9月于我院住院期間診斷為T2DM，糖尿病腎?、笃冢{(diào)整降糖方案為阿卡波糖（100 mg每日3次）、二甲雙胍(0.5 g每日3次）、格列齊特（160 mg每日2次），空腹血糖波動(dòng)于8.0~ 10.0 mmol/L。2004年11月患者出現(xiàn)雙下肢麻木、針刺樣及燒灼樣疼痛，自行改為中藥控制血糖，2005年2月于外院診斷為糖尿病周圍神經(jīng)病變，開始應(yīng)用重組人胰島素70/30注射液多次皮下注射，后更改為胰島素泵持續(xù)胰島素皮下注射治療，最大劑量為200 U/d，全日血糖波動(dòng)于15.0~ 30.0 mmol/L，2005年6月1日（52歲）為調(diào)整血糖第5次入住我院。病程中患者對(duì)多種藥物過敏，對(duì)消渴丸過敏，表現(xiàn)為面部濕疹，對(duì)普通胰島素、生物合成人胰島素30R、生物合成人胰島素R、重組人胰島素70/30過敏，表現(xiàn)為發(fā)熱、全身皮疹、皮下結(jié)節(jié)。

　　患者既往高血壓病5年，血壓最高150/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，入院前服用吲達(dá)帕胺，血壓波動(dòng)于120~ 150/70~ 90 mmHg，血鉀最低3.4 mmol/L。高甘油三酯血癥2年。2000年12月因左甲狀腺癌行甲狀腺癌根治術(shù)，病理為甲狀腺濾泡型乳頭狀癌，術(shù)后服用左甲狀腺素鈉片，入院前劑量為25 μg/d?；颊邿o巨大兒生產(chǎn)史，停經(jīng)2年。否認(rèn)糖尿病家族史。

　　2．體格檢查：

　　血壓140/80 mmHg，身高162 cm，體重67.0 kg，腰圍97 cm，腹圍98 cm，體質(zhì)指數(shù)(BMI)25.5 kg/m2，圓臉、面頰略紅，上眼瞼略腫，上唇毳毛增多，鎖骨上飽滿，腹型肥胖，皮膚不薄，未見紫紋及瘀斑。頸部胸骨上切跡上2 cm處長(zhǎng)約6 cm手術(shù)瘢痕，左側(cè)甲狀腺缺如，右側(cè)殘存甲狀腺質(zhì)地軟，表面光滑。

　　3．實(shí)驗(yàn)室檢查：

　　肝腎功能未見異常，血鉀3.4 mmol/L，空腹血糖11.0 mmol/L，空腹胰島素21.17 mU/L（停用胰島素15 d)，空腹C肽3.19 pg/L，餐后2 h血糖23.0 mmol/L，餐后2 h胰島素20.97 mU/L，餐后2 h C肽3.63 pg/L，糖化血紅蛋白11.5%，血膽固醇6.15 mmol/L，甘油三酯3.69 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.70 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇1.10 mmol/L。尿微量白蛋白／肌酐定量46 mg/g。甲狀腺功能：游離三碘甲狀腺原氨酸2.97 pmpl/L，游離甲狀腺素6.98 pmpl/L，促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone， TSH)7.55 mU/L。性腺激素：雌二醇（estradiol，E2)571.82 pmpl/L，促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)3.86 U/L，卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)4.57 U/L。血0分鐘催乳素（prolactin，PRL)15.3 μg/L。生長(zhǎng)激素(growth hormone，GH)0.53 μg/L，胰島素樣生長(zhǎng)因子1 123 ng/dl。血促腎上腺皮質(zhì)激素-皮質(zhì)醇節(jié)律紊亂、小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)血皮質(zhì)醇未被抑制到50 nmol/L以下，大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)血尿皮質(zhì)醇均抑制到基礎(chǔ)的50％以下（血皮質(zhì)醇< 25.7 nmol/L 24 h尿游離皮質(zhì)醇<25.7 nmol)。

　　4．輔助檢查：

　　心電圖示竇性心律，不正常ST-T。胸部X線片檢查未見異常。腹部超聲示肝膽胰脾未見異常，左腎囊腫。垂體磁共振檢查示左側(cè)鞍底輕度下陷，垂體柄略右移，垂體左上緣輕度隆起，左側(cè)垂體內(nèi)可見長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，大小約1.1 cm×0.9 cm×0.7 cm，增強(qiáng)后強(qiáng)化程度低于正常垂體。提示垂體微腺瘤，腎上腺CT示雙側(cè)腎上腺未見異常。

　　5．診治經(jīng)過：

　　診斷：(1)垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH）瘤；(2)T2DM、糖尿病腎?、笃?、糖尿病周圍神經(jīng)病變；(3)甲狀腺功能減退癥、甲狀腺癌術(shù)后；(4）高血壓病Ⅰ期；(5）高脂血癥；(6）左腎囊腫。住院期間以氯沙坦鉀（50 mg/d)降壓、辛伐他?。?0 mg/d)調(diào)脂治療，在口服阿卡波糖（100 mg每日3次）和二甲雙胍(0.5 g每日3次）的基礎(chǔ)上，加用甘精胰島素（30 U/d)控制血糖，患者出現(xiàn)四肢散在丘疹，瘙癢明顯，予以撲爾敏對(duì)癥處理后癥狀緩解。左甲狀腺素鈉片逐漸加量至50 μg/d。2005年6月20日轉(zhuǎn)入神經(jīng)外科行經(jīng)鼻蝶竇入路垂體腺瘤切除術(shù)。病理提示：鞍內(nèi)垂體腺瘤，大小為0.4 cm×0.4 cm×0.3 cm；免疫組化：FSH(-)，TSH(-)，PRL(-)，LH(-)，ACTH(+)，GH局灶弱(+）。術(shù)后復(fù)查皮質(zhì)醇節(jié)律基本正常（表1)，血壓正常并停用降壓藥物，血糖較前明顯改善，波動(dòng)于8.0~ 13.0 mmol/L，體重下降5 kg/1周。予以口服潑尼松（5 mg每日2次)替代治療出院。

　　二、診治思路

　　本例貌似一例血糖控制不佳的普通T2DM患者，由于其對(duì)多種藥物（包括降糖藥物及胰島素）過敏，導(dǎo)致其頻繁更換降糖方案，也誤導(dǎo)臨床醫(yī)生認(rèn)為其治療可能不規(guī)范或用藥依從性差。其實(shí)回顧其病程可以看出，該患者基本遵循了較為嚴(yán)格的生活方式干預(yù)，并較為規(guī)范地接受了較大劑量的多藥聯(lián)合甚至是持續(xù)胰島素皮下注射強(qiáng)化治療，但其血糖仍然控制極差，這就引導(dǎo)我們?cè)谄涞?次住院期間不得不尋找可能導(dǎo)致其血糖難以控制的繼發(fā)原因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隱藏在其高血糖、高血壓、高血脂、中心性肥胖等T2DM和代謝綜合征之下的，是ACTH依賴性的皮質(zhì)醇增多癥。

　　討論

　　T2DM及庫欣綜合征的臨床表現(xiàn)有些重疊，如向心性肥胖、高血壓及血脂紊亂，庫欣綜合征患者常伴發(fā)血糖異常，Giordano等[1]研究了新診斷庫欣綜合征患者的胰島素敏感性及胰島素分泌特征，該項(xiàng)研究納入了140例患者，女性113例，年齡（42&plusmn; 16）歲，其中80例庫欣綜合征及33例腎上腺腺瘤；男性27例，年齡（38±20）歲，19例庫欣綜合征及8例腎上腺疾病。該人群糖耐量正常、空腹血糖受損和（或）糖耐量減低及糖尿病的比例分別為49.3%、18.5％和30.8%，而年齡、遺傳易感性[2]、生活方式及高皮質(zhì)醇的程度及持續(xù)時(shí)間均是庫欣綜合征患者糖調(diào)節(jié)異常的危險(xiǎn)因素。鑒于糖調(diào)節(jié)受損是庫欣綜合征最為常見的并發(fā)癥，意大利內(nèi)分泌學(xué)會(huì)還制定了庫欣綜合征的血糖管理指南[3]。

　　一般認(rèn)為，庫欣綜合征在糖尿病及肥胖人群中的發(fā)病率可能高于非糖尿病及肥胖人群。Gungunes等[4]在血糖控制不佳（糖化血紅蛋白>7%)的T2DM門診患者中篩查庫欣綜合征，該人群不伴庫欣綜合征的典型臨床表現(xiàn)，且至少降糖治療（包括胰島素或胰島素聯(lián)合口服藥物治療）達(dá)3個(gè)月以上，結(jié)果顯示有2例(2/277， 0.72%）患者存在庫欣綜合征，其患病率高于普通人群。與之相反的是，Budyal等[5]探討了印度T2DM患者中亞臨床庫欣綜合征的流行趨勢(shì)，此項(xiàng)單中心的前瞻性研究納入了993例無庫欣綜合征臨床表現(xiàn)（包括多血質(zhì)面容、紫紋、瘀斑及近端肌肉無力）的門診T2DM患者，同Gungunes等[4]的研究一樣，高皮質(zhì)醇血癥通過午夜1 mg地塞米松抑制試驗(yàn)初篩（陽性標(biāo)準(zhǔn)為皮質(zhì)醇≥ 18 μg/L)，后經(jīng)小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)確證（診斷標(biāo)準(zhǔn)為皮質(zhì)醇≥18 μg/L)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)上述人群中有37例（3.72%）午夜1 mg地塞米松抑制試驗(yàn)未被抑制，但進(jìn)一步行小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)后均排除了庫欣綜合征診斷，也就是說庫欣綜合征在T2DM患者中的發(fā)病率并不高于普通人群。迄今為止，是否應(yīng)在T2DM患者中常規(guī)篩查亞臨床庫欣綜合征仍存爭(zhēng)論。大部分學(xué)者認(rèn)為，相對(duì)于廣泛流行的T2DM來說，庫欣綜合征是非常少見的疾病，無需在所有的T2DM患者中常規(guī)進(jìn)行亞臨床庫欣綜合征的篩查，然而對(duì)于那些經(jīng)過較為恰當(dāng)規(guī)范化降糖治療血糖仍控制不佳，尤其是伴有高血壓的T2DM患者來說，還是要想到亞臨床庫欣綜合征的可能[6]。

　　此外，關(guān)于功能試驗(yàn)的準(zhǔn)確性及其他影響因素也是值得探討的問題。Gagliardi等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖的T2DM患者中篩查亞臨床庫欣綜合征，夜間唾液皮質(zhì)醇測(cè)定的假陽性為3%(3/106)，低于地塞米松抑制試驗(yàn)，其假陽性率為10%～20%。一項(xiàng)來自日本的研究發(fā)現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征會(huì)導(dǎo)致肥胖的T2DM患者的午夜0.5 mg地塞米松抑制試驗(yàn)出現(xiàn)假陽性[8]。

　　Krarup等[9]對(duì)T2DM患者中庫欣綜合征的患病率進(jìn)行了綜述，文章入選了7項(xiàng)前瞻性研究、2項(xiàng)病例對(duì)照研究和2項(xiàng)橫斷面研究，篩查庫欣綜合征的方法包括夜間唾液皮質(zhì)醇測(cè)定、午夜1 mg地塞米松抑制試驗(yàn)和尿游離皮質(zhì)醇測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)T2DM患者中庫欣綜合征的患病率為0~ 9.4%，差異較大的原因包括病例選擇、篩查試驗(yàn)方法及切點(diǎn)不同、以及皮質(zhì)醇測(cè)定方法的差異等。因此，T2DM患者中庫欣綜合征的患病率尚無法確定，需要更多的臨床研究加以證實(shí)，同時(shí)對(duì)于亞臨床庫欣綜合征的診斷尚需特異性更高的方法。例如，可在多中心的血糖控制不佳的入院T2DM患者中進(jìn)行亞臨床庫欣綜合征的篩查。但對(duì)于有庫欣體貌特征及合并有高血壓、血脂紊亂及中心性肥胖的T2DM患者，仍需要對(duì)其進(jìn)行庫欣綜合征的篩查。

　　庫欣綜合征伴發(fā)糖尿病的主要機(jī)制是糖皮質(zhì)激素過量對(duì)糖代謝的直接和間接作用[10]。首先，糖皮質(zhì)激素過多直接作用于胰島β細(xì)胞，抑制胰島素的分泌。其次，糖皮質(zhì)激素過多刺激肝臟糖異生過程中幾個(gè)關(guān)鍵酶的表達(dá)，使得血糖水平增高。此外，糖皮質(zhì)激素過多直接干擾胰島素受體信號(hào)傳導(dǎo)通路導(dǎo)致肝臟和骨骼肌的胰島素敏感性下降；同時(shí)糖皮質(zhì)激素過多增加脂肪及蛋白質(zhì)的分解，從而增加了脂肪酸和氨基酸含量，后者間接加重了胰島素抵抗。最后，糖皮質(zhì)激素過多導(dǎo)致全身脂肪組織的特殊分布，內(nèi)臟脂肪組織的堆積進(jìn)一步加重胰島素抵抗及代謝綜合征的發(fā)生。因此，庫欣綜合征患者血糖控制的最佳手段就是降低皮質(zhì)醇水平，手術(shù)切除病灶是最為有效的治療方法。腎上腺糖皮質(zhì)激素拮抗劑類藥物主要包括：甲吡酮、酮康唑和米托坦。此外，也常需要降糖藥物，如二甲雙胍及過氧化物酶體增殖物激活受體γ受體激動(dòng)劑，甚至胰島素。

　　本例患者為52歲女性，T2DM確診6年，經(jīng)較為規(guī)范的生活方式干預(yù)及胰島素等降糖治療，血糖控制不佳。為調(diào)整血糖第5次入院時(shí)，發(fā)現(xiàn)垂體ACTH瘤，經(jīng)鼻蝶竇入路垂體腺瘤切除術(shù)后血糖大為改善。病例提示我們：對(duì)于血糖控制不佳的T2DM患者，尤其是伴有輕度多血質(zhì)面容，如臉圓、高血壓、血脂紊亂及中心性肥胖者，以及合并腎上腺或垂體占位者，應(yīng)高度警惕伴發(fā)庫欣綜合征的可能。