自1921年第一個(gè)糖尿病治療藥物胰島素誕生之后，糖尿病藥物治療的腳步就從未停止。目前新型降糖藥物已被廣泛應(yīng)用，而在剛剛過(guò)去的2016年，這些藥物的應(yīng)用又跨過(guò)了哪些坎坷？

　　新型降糖藥物DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑由于其良好的療效，已逐漸被臨床醫(yī)生所接受。在降糖藥領(lǐng)域，DPP-4抑制劑類藥物銷售額于2015年即占到所有藥物總銷售額的24%，SGLT-2抑制劑類藥物占5%，且仍在不斷增長(zhǎng)。國(guó)內(nèi)應(yīng)用雖不及國(guó)外廣泛，但也呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。

　　然而，藥物臨床應(yīng)用的途徑并非一帆風(fēng)順，仍存在發(fā)現(xiàn)未預(yù)計(jì)不良反應(yīng)的可能。美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）也曾對(duì)DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑發(fā)出警告，以充分排除不適合接受治療的患者群體，最大程度保障公眾的用藥安全。警告力度弱于黑框警告，但依然需要予以正視。所幸于2016年，充分的研究證據(jù)已為兩類藥物進(jìn)行正名與應(yīng)用指導(dǎo)，糖尿病藥物治療的幾項(xiàng)小風(fēng)波已被平息。

　　DPP-4抑制劑：“心”問(wèn)題已被解答

　　2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)會(huì)議上發(fā)布的SAVOR-TIMI 53試驗(yàn)顯示，在16，492名患有2型糖尿病及確診具有較大心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者中，沙格列汀組的心衰住院率（次要終點(diǎn)組分之一）較安慰劑組上升27%；同期發(fā)布、包含5，380名患者的EXAMINE試驗(yàn)也顯示，服用DPP-4抑制劑的患者3.9%因心衰入院，而安慰劑組這一數(shù)據(jù)只有3.3%。FDA就此提出“心”問(wèn)題：使用DPP-4抑制劑沙格列汀和阿格列汀作為降糖藥物可能會(huì)引起患者心衰，尤其是那些本就存在心血管疾病或腎衰的患者。

　　針對(duì)這一問(wèn)題，Mini-Sentinel計(jì)劃被發(fā)起。作為涉及78，553例沙格列汀治療患者和298，124例西格列汀治療患者的回顧性隊(duì)列研究，Mini-Sentinel計(jì)劃證實(shí)了沙格列汀和西格列汀相較其他降糖藥（吡咯列酮、長(zhǎng)效胰島素制劑及二代磺脲類藥物）均不增加心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，且沙格列汀引起心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)是這些藥物中最低的。

　　《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2016年3月24日在線發(fā)表的一項(xiàng)涉及1，499，650例成年糖尿病患者的跨國(guó)觀察性研究也表明，與其他降糖藥物相比，無(wú)心衰病史的患者中使用DPP-4抑制劑與心衰住院率增加無(wú)關(guān)（HR=0.84），基線合并心衰病史的患者使用DPP-4抑制劑亦不增加心衰住院率（HR=0.87）。通過(guò)該兩項(xiàng)大型研究，DPP-4抑制劑已向FDA交出有關(guān)“心”問(wèn)題的答復(fù)，醫(yī)生對(duì)DPP-4抑制劑在心血管疾病患者中的使用不必過(guò)于困擾。

　　SGLT-2抑制劑：酮癥酸中毒、尿路感染、骨折可防可控

　　對(duì)于SGLT-2抑制劑，最令人擔(dān)心的還是FDA提出其可升高糖尿病患者酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)的警告。FDA分析FAERS系統(tǒng)73例應(yīng)用SGLT-2抑制劑發(fā)生酮癥酸中毒而住院的患者數(shù)據(jù)，其中2型糖尿病患者57例，1型糖尿病患者15例，并由此提出警告。

　　不過(guò)，美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)（AACE）及美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)（ACE）于2016年4月共同發(fā)布了關(guān)于SGLT-2抑制劑與酮癥酸中毒關(guān)系的立場(chǎng)聲明，指出對(duì)2型糖尿病患者來(lái)說(shuō)尚不明確SGLT-2抑制劑是否會(huì)增加酮癥酸中毒的發(fā)病率。丹麥臨床研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用SGLT-2抑制劑前糖尿病患者酮癥酸中毒發(fā)生率為0.1%~0.2%，應(yīng)用后則為0.02%~0.08%。并且，病例報(bào)告中有些患者并非酮癥酸中毒，而是無(wú)害的酮癥。

　　AACE/ACE聲明中提及，胰島素缺乏的糖尿病患者更容易發(fā)生與SGLT-2抑制劑相關(guān)的酮癥酸中毒，例如1型糖尿病及成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者?；颊呤中g(shù)、心肌梗塞、中風(fēng)、劇烈運(yùn)動(dòng)、重度感染、長(zhǎng)期禁食及其他應(yīng)激狀態(tài)，可能使SGLT-2抑制劑相關(guān)酮癥酸中毒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，此時(shí)應(yīng)密切觀察。

　　所以，2型糖尿病患者在使用SGLT-2抑制劑時(shí)，留意腹痛、反胃、嘔吐、疲勞和呼吸困難等酮癥酸中毒癥狀的出現(xiàn)，并及時(shí)予以預(yù)防即可。相對(duì)而言，1型糖尿病超適應(yīng)癥使用SGLT-2抑制劑時(shí)酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)更高，但這完全可以避免。

　　FDA還提出了SGLT-2抑制劑可能增加糖尿病患者尿路感染與骨折風(fēng)險(xiǎn)的警告。而對(duì)國(guó)人來(lái)說(shuō)，在中國(guó)以及亞洲人群中所做的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)感染的發(fā)生率相對(duì)較低（2.6%~5.3%），均為輕到中度；并且通過(guò)暫時(shí)停藥或采用一些抗感染措施，便可得到完全控制。而于歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)2016年年會(huì)（EASD 2016）上，Kaspers等通過(guò)安慰劑對(duì)照研究及與格列美脲頭對(duì)頭研究，分析得出SGLT-2抑制劑組與安慰劑組相比，發(fā)生骨折比例、鈣磷以及其它骨標(biāo)志物均無(wú)顯著差異；EMPA-REG H2H-SU研究則發(fā)現(xiàn)與格列美脲相比SGLT-2抑制劑不增加骨折事件，且股骨頸和腰椎骨密度T值在208周隨訪中維持在正常范圍。

　　新型降糖藥物前景值得期待

　　2016 AACE/ACE糖尿病綜合管理方案共識(shí)聲明中指出，DPP-4抑制劑在具有良好降糖效果的同時(shí)保持較低的低血糖事件風(fēng)險(xiǎn)；SGLT-2抑制劑除降糖外，還有兼有降壓、減重等多重作用。歐洲藥品管理局（EMA）也認(rèn)為SGLT-2抑制劑的使用益大于弊，大可不必“談警告色變”。

　　放眼中國(guó)，新型降糖藥物步履不停。達(dá)格列凈已于2015年12月進(jìn)入國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局藥品審評(píng)中心（CDE）排隊(duì)等待審評(píng)，目前已審評(píng)完畢，有望成為國(guó)內(nèi)首個(gè)上市的SGLT-2抑制劑類藥物。同時(shí)，DPP-4抑制劑類藥物于國(guó)外普遍被納入報(bào)銷范圍，而我國(guó)新一輪醫(yī)保目錄正在調(diào)整過(guò)程中，DPP-4抑制劑類藥物若成功進(jìn)入醫(yī)保目錄，將有望減輕患者使用藥物的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，為更多中國(guó)糖尿病患者帶來(lái)福音。