在人類積極探尋糖尿病治療新方法的征程中，“腸促胰素”概念的興起無疑為我們提供了新的思路?；谔悄虿〉闹匾委煱袠?biāo)——腸促胰素之一的胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類藥物被醫(yī)學(xué)界寄予厚望。在第95屆美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)年會(huì)期間，GLP-1類藥物的研究與應(yīng)用依舊成為會(huì)議的焦點(diǎn)議題之一，相關(guān)領(lǐng)域的專家學(xué)者在本次會(huì)議中追溯GLP-1的作用機(jī)制，分享最新的研究成果，并共同探索未來GLP-1治療糖尿病的無限可能。

　　機(jī)制決定療效：GLP-1類似物改善β細(xì)胞功能，奠定降糖基石

　　GLP-1是由胃腸道分泌的一類參與血糖調(diào)節(jié)的重要激素，于上世紀(jì)80年代被首次識(shí)別，直至2007年，首個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑才被正式應(yīng)用于臨床，這期間有關(guān)GLP-1類藥物降糖機(jī)制的理論研究被不斷完善。目前已知，GLP-1在人體攝食后分泌，可促進(jìn)胰島素的釋放，降低血糖。在2型糖尿病（T2DM）患者中的研究顯示，GLP-1改善血糖控制的作用不僅僅是保護(hù)β細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)胰島素分泌，還可以增加β細(xì)胞的量。胰島β細(xì)胞是人體內(nèi)生產(chǎn)唯一直接降糖激素的“工廠”，其數(shù)目和功能缺陷被證實(shí)是T2DM患者的病理生理機(jī)制之一，可引起胰島素的脈沖式分泌受損。在T2DM發(fā)病之初，已經(jīng)有約50%的β細(xì)胞功能受損。研究顯示，GLP-1通過促進(jìn)β細(xì)胞新生和分化、減少β細(xì)胞凋亡而增加β細(xì)胞數(shù)量。GLP-1類藥物的出現(xiàn)為從根本上治療T2DM提供了可能，具有里程碑式的意義。大型LEAD系列研究以及在亞洲尤其是中國(guó)患者中展開的臨床試驗(yàn)證實(shí)，目前臨床應(yīng)用的新型降糖藥物與天然GLP-1高度同源的長(zhǎng)效GLP-1類似物利拉魯肽（諾和力）具有葡萄糖依賴性降糖的特點(diǎn)，兼顧對(duì)β細(xì)胞功能的保護(hù)，僅每天一次皮下給藥就能起到良好的24小時(shí)降糖效果。

　　除外胰島β細(xì)胞，GLP-1還可作用于α細(xì)胞，抑制胰高糖素的釋放。國(guó)內(nèi)外的一些相關(guān)試驗(yàn)表明，對(duì)于T2DM患者，利拉魯肽刺激胰島素分泌的作用和抑制胰高糖素分泌的作用在葡萄糖轉(zhuǎn)換上的貢獻(xiàn)相等?？梢?，利拉魯肽多途徑的降糖方式顯著增強(qiáng)了其降糖的效果，接受利拉魯肽治療的患者糖化血紅蛋白水平下降1%左右，療效優(yōu)于DPP-4抑制劑。并且由于利拉魯肽對(duì)胰島素和胰高糖素的作用均呈現(xiàn)葡萄糖依賴式調(diào)節(jié)，因此能在極大程度上避免和降低低血糖的發(fā)生。綜合這些多途徑與強(qiáng)效的優(yōu)勢(shì)，新型降糖藥物利拉魯肽未來極有可能在降糖藥物中占據(jù)重要地位。

　　額外獲益顯著：多效性預(yù)示更為全面的靶器官保護(hù)

　　隨著研究深入，除了糾正缺陷的胰島素分泌之外，有關(guān)GLP-1胰腺外作用的證據(jù)不斷累積。與傳統(tǒng)降糖藥物相比，GLP-1類藥物不但有效降糖，其減重和心血管保護(hù)如降壓和降脂等作用為糖尿病患者帶來了更加顯著的臨床獲益。

　　糖尿病患者通常合并肥胖，因此體重控制是一項(xiàng)很大的挑戰(zhàn)。GLP-1可通過多種途徑產(chǎn)生降低體重的作用，包括抑制胃腸道蠕動(dòng)和胃液分泌，延緩胃內(nèi)容物排空，以及作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（特別是下丘腦)，從而使人體產(chǎn)生飽腹感和食欲下降。目前大多數(shù)關(guān)于GLP-1參與減重的研究多在T2DM患者中開展。GLP-1類藥物的適用患者群能否進(jìn)一步拓展至肥胖的非2型糖尿病患者？2013年JAMAPeds上的一項(xiàng)研究給予22例12~19歲的非糖尿病肥胖青少年患者皮下注射GLP-1受體激動(dòng)劑和安慰劑3個(gè)月。與安慰劑相比，經(jīng)GLP-1受體激動(dòng)劑治療的患者食欲受到控制，BMI和體重均明顯降低。這項(xiàng)研究的發(fā)布吸引了眾多與會(huì)者的探討，GLP-1類藥物適應(yīng)證范圍能否擴(kuò)寬仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

　　GLP-1的心血管保護(hù)作用已獲得充分證實(shí)。研究發(fā)現(xiàn)GLP-1受體可表達(dá)于心臟和血管，通過抑制心肌細(xì)胞凋亡、改善心肌收縮力、促進(jìn)心肌葡萄糖的利用等途徑直接或間接發(fā)揮其心臟保護(hù)作用。GLP-1還可有效降低血壓和血脂。LEAD系列研究顯示，利拉魯肽可長(zhǎng)期持續(xù)使收縮壓保持不同程度的降低，且與聯(lián)合使用抗高血壓藥物無關(guān)（圖1）。其機(jī)制可能與利尿、血管舒張、中樞作用、減輕體重等作用相關(guān)。在正常和胰島素抵抗動(dòng)物模型的研究顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑均可降低餐后甘油三酯。其中，給予糖尿病患者皮下注射利拉魯肽3周，可降低患者的餐后甘油三酯和ApoB48水平。

　　GLP-1對(duì)腎臟的作用也不容小覷。腎功能損傷是糖尿病常見的靶器官損害，常可帶來嚴(yán)重后果。既往研究顯示，當(dāng)患者腎臟Na+超載及發(fā)生腎臟容量擴(kuò)張時(shí)，GLP-1可發(fā)揮利尿排鈉的作用。為一進(jìn)步探討GLP-1對(duì)腎臟生理功能的影響，JSkov等開展了隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、交叉研究。12例健康男性接受GLP-1受體激動(dòng)劑注射治療后檢測(cè)腎小球?yàn)V過率和腎血漿流量，發(fā)現(xiàn)GLP-1并未對(duì)上述指標(biāo)產(chǎn)生顯著影響，提示GLP-1雖能明顯減少腎近端小管對(duì)Na+的重吸收，但對(duì)腎臟基本生理功能的影響有限，本研究還發(fā)現(xiàn)GLP-1能明顯降低血管緊張素Ⅱ濃度的益處，研究者認(rèn)為未來有必要開展更多相關(guān)研究以挖掘GLP-1在該方面的應(yīng)用價(jià)值。此外，GLP-1與不同降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)1型糖尿病、脂肪肝、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等的保護(hù)作用以及抗炎癥反應(yīng)這些效應(yīng)均引發(fā)了與會(huì)者的熱議。

　　安全鋪就未來：低風(fēng)險(xiǎn)是GLP-1類似物長(zhǎng)期應(yīng)用的有力保障

　　在期待新型藥物帶來更多療效的同時(shí)，如何進(jìn)一步降低不良反應(yīng)的發(fā)生也是值得探討的話題。低血糖是目前T2DM治療中亟待解決的難題之一，也是患者預(yù)后不良的重要影響因素。如前所述，GLP-1的降糖效應(yīng)來自對(duì)胰島素分泌的促進(jìn)和對(duì)胰高糖素分泌的抑制作用，這兩種效應(yīng)均呈葡萄糖濃度依賴性，即在血糖水平升高時(shí)發(fā)揮降糖作用，一旦血糖水平正常，降糖作用消失。這一效應(yīng)對(duì)減少低血糖的發(fā)生有重要意義。GLP-1的特性使之實(shí)現(xiàn)了“智能”降糖效果，將低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降到最低。

　　近年來，有關(guān)GLP-1受體激動(dòng)劑和癌癥相關(guān)性的報(bào)道引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注?？茖W(xué)家在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到注射利拉魯肽的小鼠甲狀腺髓樣癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。但進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，與人類相比，嚙齒類動(dòng)物甲狀腺中C細(xì)胞的密度以及C細(xì)胞上GLP-1受體的密度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于人類，因而容易出現(xiàn)病變。在一項(xiàng)超過5000例患者的大型臨床試驗(yàn)中，研究人員并未發(fā)現(xiàn)任何利拉魯肽導(dǎo)致甲狀腺癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加的案例?？梢姡壳袄旊臅?huì)增加患者甲狀腺髓樣癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的說法并無任何根據(jù)。

　　由于GLP-1主要作用于胰腺，既往曾有研究指出，GLP-1類藥物可能增加患者急性胰腺炎發(fā)生率。S.Singh等為驗(yàn)證這一結(jié)論，對(duì)美國(guó)一個(gè)大型醫(yī)療管理數(shù)據(jù)庫(kù)中的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行邏輯回歸分析，結(jié)果的確發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽可增加患者急性胰腺炎入院率。但來自NauckM.等的觀察性研究卻得出相反結(jié)果，他認(rèn)為與傳統(tǒng)降糖藥物相比，GLP-1類藥物并未增加患者急性胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。專家們討論后強(qiáng)調(diào)，之所以出現(xiàn)相悖的研究結(jié)論與研究設(shè)計(jì)的不嚴(yán)謹(jǐn)和試驗(yàn)本身的局限性不無關(guān)系。為了回應(yīng)Singh等人的此項(xiàng)研究結(jié)果，近期，ADA/EASD/IDF三大全球糖尿病權(quán)威國(guó)際組織在其官方網(wǎng)站聯(lián)合發(fā)布了一項(xiàng)“對(duì)臨床醫(yī)生和糖尿病患者關(guān)于腸促胰素治療及胰腺疾病的推薦”，其中指出：“近期流行病學(xué)研究、嚙齒類動(dòng)物研究及人類尸檢研究均對(duì)這類藥物可能會(huì)引發(fā)胰腺改變（從胰腺炎到胰腺癌前病變）表示關(guān)切。2013年6月美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院工作組對(duì)糖尿病與胰腺癌間的相關(guān)性進(jìn)行回顧分析發(fā)現(xiàn)，不論采用何種治療，糖尿病可使惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加近82%。FDA對(duì)所有上市及正在研發(fā)產(chǎn)品的臨床前病理進(jìn)行徹底審查，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)腸促胰素類藥物與胰腺疾病具有相關(guān)性。ADA、EASD和IDF這三個(gè)組織堅(jiān)信，所有應(yīng)用或考慮應(yīng)用這些藥物的患者應(yīng)被告知目前已知和可能存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)及獲益，以確保對(duì)其進(jìn)行最佳的治療和護(hù)理。目前，尚無足夠的證據(jù)支持對(duì)目前的治療推薦進(jìn)行修訂?；颊卟粦?yīng)在未咨詢其醫(yī)療保健服務(wù)者的前提下停用該藥物。醫(yī)療保健服務(wù)人員在決定維持或改變既定治療時(shí)必須考慮患者的治療反應(yīng)及不良事件。”

　　小結(jié)

　　從研發(fā)到應(yīng)用，科學(xué)家們以孜孜不倦的探索精神換來了降糖藥物的不斷發(fā)展和廣闊應(yīng)用前景。GLP-1類藥物的出現(xiàn)為糖尿病的治療帶來了新機(jī)遇。無論是降糖卓越性還是足夠的藥安全性，GLP-1均給予了令我們滿意的表現(xiàn)，我們堅(jiān)信，在百舸爭(zhēng)流的降糖藥物中，只有奮楫者才能占得先機(jī)，GLP-1類藥物在未來還將帶給我們更多驚喜。