李明敏肖新華中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院

　　新生兒糖尿?。╪eonataldiabetesmellitus，NDM）通常指出生后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的糖尿病，常表現(xiàn)為單基因遺傳。然而，也有6個(gè)月后發(fā)病經(jīng)基因檢測(cè)被確診為新生兒糖尿病的報(bào)道。根據(jù)病程中有無自發(fā)緩解傾向可分為暫時(shí)性新生兒糖尿病（transientneonataldiabetesmellitus，TNDM）和永久性新生兒糖尿?。╬ermanentneonataldiabetesmellitus，PNDM）。有研究統(tǒng)計(jì)新生兒糖尿病中約45%為TNDM，常在出生后1周內(nèi)發(fā)病，發(fā)病后平均18個(gè)月內(nèi)自發(fā)緩解；45%為PNDM，病程中無自發(fā)緩解，常需終身治療；還有10%以臨床綜合征或胰腺發(fā)育不全的形式出現(xiàn)。

　　一.暫時(shí)性新生兒糖尿病TNDM

　　根據(jù)基因型，TNDM目前分為以下三種亞型：TNDM1，由染色體6q24區(qū)域的遺傳突變或表觀遺傳學(xué)突變所致；TNDM2和TNDM3，致病基因分別為ABCC8和KCNJ11。此外，還有一些少見的TNDM由INS、HNF1β等基因突變引起。

　　TNDM1型是最常見的TNDM。其遺傳學(xué)基礎(chǔ)為染色體6q24區(qū)域的印跡基因ZAC和HYMAI的過表達(dá)。TNDM1型患者臨床主要表現(xiàn)為高血糖癥和宮內(nèi)生長受限，其他少見的臨床特點(diǎn)有巨舌癥、臍疝等。相比ABCC8和KCNJ11，染色體6q24異常所致TNDM出生體重更低，診斷時(shí)平均年齡更小，緩解更快。TNDM患兒在患病初期對(duì)胰島素促泌劑反應(yīng)下降，需外源性胰島素控制血糖，嬰兒期或兒童早期可自發(fā)緩解；由于胰島素抵抗的加重或青春期胰島素需要量的增加，其中約40%患者會(huì)在青春期或成年早期復(fù)發(fā)糖尿病，臨床特征符合2型糖尿病。

　　二、永久性新生兒糖尿病PNDM

　　目前為止，已經(jīng)證實(shí)的PNDM致病基因至少有19個(gè)。根據(jù)致病基因參與的發(fā)病環(huán)節(jié)可分為以下三類：胰腺發(fā)育異常相關(guān)基因，胰島β細(xì)胞團(tuán)數(shù)量減少相關(guān)基因和β細(xì)胞功能異常相關(guān)基因。胰島β細(xì)胞團(tuán)的減少主要由異常的壞死或凋亡增加所致。

　　1、胰腺發(fā)育異常

　　胰腺的正常發(fā)育受一系列級(jí)聯(lián)的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控。有關(guān)轉(zhuǎn)錄因子突變導(dǎo)致的胰腺發(fā)育不全或不良是PNDM的病因之一?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)為早發(fā)的PNDM和胰腺外分泌功能不全。

　　目前已發(fā)現(xiàn)的與胰腺發(fā)育不全有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子包括IPF-1，PTF1和GATA6。其他與PNDM有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子包括GLIS3，PAX6，NeuroD1，NGN3，RFX6和HNF1β。這些轉(zhuǎn)錄因子的突變多表現(xiàn)為新生兒糖尿病綜合征而無明確的胰腺發(fā)育不全。

　　2、胰島β細(xì)胞團(tuán)數(shù)量減少

　　Edghill等研究提示INS突變可能是除鉀離子通道突變外導(dǎo)致PNDM的最常見原因。INS的雜合和隱性純合突變均可導(dǎo)致PNDM，但機(jī)理卻有差異。大部分雜合突變都是散發(fā)的，而隱性純合突變患者的父母常常是近親婚配。INS突變的臨床表現(xiàn)包括高血糖癥，酮癥酸中毒和低出生體重。與鉀離子通道突變相比，INS突變所致PNDM診斷時(shí)平均年齡偏大，臨床表型的外顯率在生后1年內(nèi)逐漸增加，1歲左右基本達(dá)峰。

　　EIF2AK3、FOXP3、WFS1和IER3IP1突變也通過影響胰島β細(xì)胞團(tuán)數(shù)量致病，通常表現(xiàn)為糖尿病綜合征。

　　3、β細(xì)胞功能異常

　　胰島β細(xì)胞的胰島素分泌是葡萄糖依賴性的。葡萄糖進(jìn)入β細(xì)胞后被葡萄糖激酶GCK磷酸化后進(jìn)入糖代謝途徑產(chǎn)生ATP。細(xì)胞內(nèi)ATP/ADP比例的升高抑制β細(xì)胞膜上的ATP可抑制性鉀離子泵（KATPchannel）。KATP通道關(guān)閉，鉀離子外流減少，β細(xì)胞去極化。去極化的β細(xì)胞膜上電壓門控的鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流，促進(jìn)胰島素釋放。

　?。?）GCK突變

　　Njlstad等發(fā)現(xiàn)GCK雙等位基因的失活突變可導(dǎo)致PNDM的發(fā)生，在一級(jí)親屬有糖耐量異常的新生兒糖尿病患者中應(yīng)重點(diǎn)篩查GCK突變。GCK突變患兒通常表現(xiàn)為單純的糖尿病和小于胎齡兒。有研究發(fā)現(xiàn)口服磺脲類藥物可明顯降低GCK突變型PNDM患兒的血糖水平，減少胰島素的劑量。但對(duì)于絕大部分GCK突變患兒，胰島素都是必須的。

　　SLC19A2、SLC2A2/GLUT2突變通過影響β細(xì)胞功能而導(dǎo)致糖尿病綜合征的發(fā)生。

　?。?）KATP通道突變

　　KATP通道是由4個(gè)亞單位組成的多聚體通道蛋白，每個(gè)亞單位由調(diào)節(jié)蛋白SUR1（磺脲類受體，編碼基因ABCC8）和通道形成蛋白Kir6.2（一種內(nèi)向整流鉀離子通道蛋白，編碼基因KCNJ11）組成。生理情況下，胰島細(xì)胞內(nèi)ATP濃度升高時(shí)可與Kir6.2結(jié)合關(guān)閉KATP通道，而Mg-ADP/ATP與SUR1結(jié)合可增加通道活性；在ATP缺乏的情況下，磺脲類藥物可與SUR1結(jié)合關(guān)閉KATP通道，促進(jìn)胰島素釋放。

　　Gloyn和Hattersley等證實(shí)KCNJ11的雜合激活突變是導(dǎo)致PNDM最常見的原因(40~64%)。由于這兩種亞單位分布于機(jī)體不同組織中，除高血糖外，患兒還可有其他系統(tǒng)表現(xiàn)。部分患兒（約5%）合并神經(jīng)系統(tǒng)異常：發(fā)育遲滯、肌無力和癲癇發(fā)作，稱為DEND綜合征（developmentdelay，epilepsy和neonataldiabetes）；僅有發(fā)育遲滯和/或肌無力，而無癲癇，稱為intermediateDEND綜合征（iDEND，約25%）。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)KCNJ11的基因型與表型之間存在密切聯(lián)系，例如：最常見的突變位點(diǎn)R201H常表現(xiàn)為單純的NDM，而V59M突變患者常表現(xiàn)為iDEND或DEND綜合征。

　　Proks和Patch等發(fā)現(xiàn)ABCC8的雜合激活突變和隱性純合突變可降低KATP通道對(duì)ATP的敏感性，導(dǎo)致PNDM的發(fā)生。ABCC8突變兒者常表現(xiàn)為單純的糖尿病，約30%可有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)（iDEND為主）；迄今為止，共發(fā)現(xiàn)2個(gè)突變位點(diǎn)（F132L和I49F）臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的DEND綜合征。

　　研究發(fā)現(xiàn)KATP通道突變導(dǎo)致的新生兒糖尿病可以停止胰島素注射，通過口服磺脲類或格列本脲類藥物獲得良好的血糖控制，而無明顯不良反應(yīng)。推薦的口服劑量較大，一般為0.4~1.0mg/kg/天，在血糖控制良好的情況下可以逐漸減量維持。并非所有KATP通道突變患兒都能成功轉(zhuǎn)換為口服藥物，尤其是嚴(yán)重的DEND綜合征患兒以及某些直接影響KATP通道動(dòng)力學(xué)位點(diǎn)突變的患兒。有研究報(bào)道某些KCNJ11或ABCC8位點(diǎn)突變引起的DEND患兒，無論是血糖還是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀都對(duì)磺脲類藥物反應(yīng)很差。也有報(bào)道顯示如果增大藥物劑量至2.0mg/kg/天甚至以上，即使嚴(yán)重的DEND患兒也可獲得良好的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善，但低血糖反應(yīng)有可能增加。由此可見，KATP通道突變型NDM患兒的基因型與臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)是密切相關(guān)的。不同突變位點(diǎn)對(duì)KATP通道動(dòng)力學(xué)的影響不同，患者對(duì)磺脲類藥物的反應(yīng)就有差異。藥物對(duì)血腦屏障的通透性、開始轉(zhuǎn)換的時(shí)間等也對(duì)治療反應(yīng)產(chǎn)生影響。