MODY（Maturity-OnsetDiabetesoftheYoung）又稱青少年的成人起病型糖尿病，屬常染色體顯性遺傳型疾病。根據(jù)美國(guó)ADA制定的以病因?qū)W為基礎(chǔ)的最新糖尿病診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)，MODY屬于特殊類型糖尿病的“胰島β細(xì)胞功能遺傳缺陷”亞組，主要是由于原發(fā)性胰島素分泌缺陷所致，多于25歲以前發(fā)病。迄今為止，病因?qū)W研究已發(fā)現(xiàn)13種MODY致病基因，而未明致病基因的MODY型糖尿病稱為MODY-X型糖尿病，相應(yīng)的致病基因則稱為MODY-X基因。

　　MODY與2型糖尿病

　　上個(gè)世紀(jì)90年代末，ADA/WHO（美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)/世界衛(wèi)生組織）提出將糖尿病分為四種類型：1型糖尿病、2型糖尿病、其他特殊類型糖尿病和妊娠糖尿病。其中，其他特殊類型糖尿病有8種亞型，MODY型糖尿病是β細(xì)胞功能遺傳缺陷亞型中的一種。

　　最常見的單基因突變型2型糖尿病以胰島素分泌嚴(yán)重受損為特征，呈常染色體顯性遺傳，其早發(fā)類型為MODY，約占2型糖尿病的5%。因此，MODY來自2型糖尿病。雖然MODY的臨床表現(xiàn)、表型和自然病程常被誤認(rèn)為是2型糖尿病，然而我們?nèi)匀豢梢愿鶕?jù)其常在2到3代或更多代中發(fā)病、遺傳模式與常染色體顯性遺傳一致這些特征將MODY與2型糖尿病相區(qū)別。

　　MODY臨床表現(xiàn)與診斷認(rèn)識(shí)的進(jìn)步

　　MODY的診斷至少需滿足以下五個(gè)條件：①1?2個(gè)家系成員在25歲以前診斷為高血糖；②至少有3代糖尿病患者，呈常染色體顯性遺傳，家系成員有著相似的表型；③診斷后至少5年不需要胰島素治療；④胰島素水平一般正常，但相對(duì)于高血糖則有不相稱的降低，提示胰島β細(xì)胞功能缺陷；⑤少見超重或肥胖（該條件并非診斷所必需）。

　　事實(shí)上，盡管診斷年齡為青年是MODY的一個(gè)重要特征，但診斷年齡、診斷時(shí)間和胰島素治療的時(shí)間間隔已不再是定義MODY的指征，這對(duì)超過25歲的和進(jìn)行胰島素治療的患者尤為重要。

　　大多數(shù)MODY患者比較消瘦，但肥胖并不能排除MODY的診斷。對(duì)伴有肥胖的MODY患者，高胰島素血癥可能是其重要臨床表現(xiàn)之一。臨床上，當(dāng)患者家系多代出現(xiàn)糖尿病時(shí)，即使有肥胖，也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行遺傳檢測(cè)，尤其是當(dāng)家系中有年輕糖尿病患者時(shí)。因此，當(dāng)1例患者表現(xiàn)為2型糖尿病，但有多代遺傳的糖尿病病史，尤其是早發(fā)的家族史時(shí)，應(yīng)當(dāng)高度懷疑MODY；當(dāng)1例年輕糖尿病患者表現(xiàn)為1型糖尿病，胰島自身抗體陰性，C肽水平可以測(cè)出，也應(yīng)當(dāng)懷疑MODY。這種情況下，患者需要進(jìn)行遺傳學(xué)檢測(cè)，從而判斷是否為MODY，并區(qū)別MODY亞型以指導(dǎo)預(yù)后及治療。一旦MODY診斷成立，其他家系成員無論是否患糖尿病都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行家族特異的突變篩查以及糖代謝異常的篩查，兒童還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行遺傳咨詢。

　　MODY基因動(dòng)態(tài)與基因譜

　　遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，MODY不是單一基因突變所致的疾病，而是有多種致病原因。在ADA2010年糖尿病診斷與分型中，對(duì)于MODY型糖尿病列出了6種經(jīng)典的致病基因，即MODY1/HNF4A、MODY2/GCK、MODY3/HNF1A、MODY4/IPF1、MODY5/HNF1B和MODY6/NEUROD1/BETA2。除葡萄糖激酶（GCK/MODY2）外，其他5種蛋白均為轉(zhuǎn)錄因子。因此，MODY又有“轉(zhuǎn)錄因子病”之稱。

　　胰島β細(xì)胞是唯一表達(dá)胰島素基因的細(xì)胞，而以上6種MODY基因都在β細(xì)胞中表達(dá)（5種轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，GCK則調(diào)節(jié)糖代謝和胰島素的合成與分泌），因此，以上任何一個(gè)基因的突變都會(huì)引起β細(xì)胞功能失調(diào)和糖尿病。

　　2013年，ADA在糖尿病診斷與分型的修訂版中，在MODY型糖尿病6種經(jīng)典的致病基因基礎(chǔ)上增加了第7種，即MODY7/CEL（在OMIM上命名為MODY8），去掉了MODY5/HNF1B。MODY7即CEL，它是編碼羧基酯脂肪酶的基因，該蛋白由胰腺的腺泡細(xì)胞合成與分泌，是迄今為止唯一不在胰島β細(xì)胞中表達(dá)的蛋白。此外，該修訂分型提示，與其強(qiáng)調(diào)MODY5/HNF1B作為MODY的致病基因，不如強(qiáng)調(diào)其作為腎囊腫-糖尿病綜合征的致病基因更為準(zhǔn)確。

　　不同種族的MODY基因譜存在較大的差異。在先期發(fā)現(xiàn)的6種MODY亞型中，HNF1A/MODY3和GCK/MODY2是導(dǎo)致MODY的最常見突變，這兩種突變?cè)谟?guó)高加索MODY病例中占80%（其中HNF1A占58%，GCK占22%）；在兒童病例中GCK的相對(duì)頻率較高，而在成人病例中HNF1A的相對(duì)頻率較高；在先期發(fā)現(xiàn)的6種MODY亞型中，HNF4A/MODY1占約5%、HNF1B（腎囊腫和糖尿病綜合征）占2%，而其他MODY基因突變則非常少見。此外，上述6種MODY亞型在日本MODY患者所占的比例不足15%~20%，在香港MODY患者中的比例不足10%，而在上海MODY患者中的比例則不足5%。由此可見，對(duì)亞洲人群，尤其是中國(guó)人群而言，大部分MODY患者的病因尚未被完全闡明，也就是說，中國(guó)人群MODY致病基因超過90%~95%為MODY-X基因。因此，中國(guó)以及亞洲人群MODY的致病基因還具有較大的研究空間。

　　MODY的治療與預(yù)后

　　不同亞型MODY的治療方法和預(yù)后不同。GCK/MODY2突變患者的空腹高血糖通常不會(huì)顯著惡化，即使不接受治療，也很少發(fā)生微血管或大血管并發(fā)癥；患者在兒童期無需進(jìn)行治療，且對(duì)口服降糖藥物及胰島素的反應(yīng)性較低，宜進(jìn)行飲食控制。HNF1A/MODY3突變患者的血糖控制效果會(huì)隨時(shí)間的延長(zhǎng)而減低，且大血管或微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較大，需進(jìn)行藥物治療。接受非胰島素治療的MODY患兒應(yīng)首選小劑量磺脲類藥物，而胰島素治療的患者也可以改用磺脲類藥物治療。

　　MODY基因診斷的展開

　　盡管MODY的分子生物學(xué)病因未完全闡釋清楚，但通過基因診斷可以檢出目前最流行的亞型。通過基因檢測(cè)指導(dǎo)的最優(yōu)化治療——個(gè)體化治療能夠降低糖尿病患者的醫(yī)療成本，減少血糖試紙的使用率，降低需進(jìn)行1型糖尿病相關(guān)抗體檢測(cè)、胰島素水平檢測(cè)等實(shí)驗(yàn)室檢查的患者數(shù)量。因此，在亞洲，尤其是在中國(guó)，當(dāng)前的首要任務(wù)應(yīng)當(dāng)是探索MODY-X病例的未知病因，找到一種鑒別大多數(shù)或者全部MODY患者的方法，將MODY基因診斷列為臨床常規(guī)檢查。這些都有助于實(shí)現(xiàn)對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及個(gè)體化治療，并為2型糖尿病胰島素分泌受損的分子遺傳機(jī)制提供新的視點(diǎn)。