南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院朱大龍教授現(xiàn)場訪談

　　《國際糖尿病》：朱教授，您好！很高興您接受《國際糖尿病》的專訪。本次大會公布了新一版的2型糖尿病防治指南，和2010版的指南相比，這一版的指南都有哪些變化？您認(rèn)為這一版指南的亮點在哪里？

　　朱大龍教授：2013版指南在全體常委尤其是翁建平教授及前任主委的領(lǐng)導(dǎo)下首先制定了指南的基本基調(diào)，然后分派到各個常委和委員進行撰寫，寫完后經(jīng)過大家反復(fù)的討論和修改，最終形成了目前發(fā)布的2013年版《中國2型糖尿病指南》征求意見稿。我認(rèn)為，與2010版指南相比，該征求意見版新指南有了很大的變化，特別是補充了近幾年來的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，納入了中國自己在流行病學(xué)、臨床RCT研究及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)等方面的大量數(shù)據(jù)。此外，指南還兼顧到了基層醫(yī)生、普內(nèi)科醫(yī)生及外科醫(yī)生，制定了基層版。在翁建平教授的領(lǐng)導(dǎo)下，CDS做了大量的工作。每一位常委及每一位委員在指南的編寫過程中都付出了自己的心血。我認(rèn)為，能夠在這么短的時間內(nèi)編寫出這樣高水平的指南是非常成功的。

　　具體來說，除流行病學(xué)及基礎(chǔ)研究外，在診斷標(biāo)準(zhǔn)方面，新版指南仍然采用空腹血糖≥7.0mmol/L、餐后血糖2h血糖≥11.1mmol/L診斷糖尿??；采用空腹血糖≥6.1mmol/L診斷空腹血糖受損，而并未采用美國的標(biāo)準(zhǔn)即空腹血糖≥5.6mmol/L。但是，我們建議患者在空腹血糖達(dá)到5.6mmol/L時行葡萄糖耐量試驗，以便早期發(fā)現(xiàn)和診斷糖尿病。就這一點而言，我認(rèn)為是符合我國國情的。另外，指南也未將糖化血紅蛋白作為糖尿病的常規(guī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，這主要是因為目前我國糖化血紅蛋白存在標(biāo)準(zhǔn)化問題以及部分醫(yī)院所采用的糖化血紅蛋白檢測方法并不符合IFCC標(biāo)準(zhǔn)。但這是暫時的，我想通過我們的努力實現(xiàn)糖化血紅蛋白的標(biāo)準(zhǔn)化后，我們將會把糖化血紅蛋白這一診斷標(biāo)準(zhǔn)納入指南中。

　　在新版指南中，我主要參與撰寫了糖尿病患者圍術(shù)期處理問題。圍術(shù)期處理對糖尿病患者而言是非常重要的，盡管今年發(fā)布的指南中這部分內(nèi)容沒有太大的變化，但我仍然要強調(diào)糖尿病患者需要進行手術(shù)時，根據(jù)手術(shù)大小的不同需采用不同的處理策略。對目前血糖控制情況較好的患者而言，如果實施的是不經(jīng)過胃腸的小手術(shù)，可不對患者進行特殊處理而直接進行手術(shù)；如果是中等手術(shù)且需要經(jīng)過胃腸，則可能需要改變治療方案來控制血糖；如果是大手術(shù)則更需要改變方案，在術(shù)前需要停用口服降糖藥，改用胰島素治療。對血糖控制不好、不理想的擇期手術(shù)患者而言，則需要將其血糖控制到較為理想的目標(biāo)（空腹血糖為6.0mmol/L左右，餐后2h血糖在10.0mmol/L左右），這對患者的恢復(fù)及傷口愈合均有好處，并能減少并發(fā)癥的發(fā)生。對行急診手術(shù)的糖尿病患者（多伴有酮癥酸中毒及水電解質(zhì)紊亂）而言，需要用胰島素快速降糖，并積極糾正酸中毒及水電解質(zhì)紊亂，將其血糖控制在相對較平穩(wěn)的水平，從而使患者成功度過麻醉及手術(shù)期，降低手術(shù)期間的危險性并能避免手術(shù)期間應(yīng)激所致酸中毒的發(fā)生，使其術(shù)后康復(fù)情況更好。因此，對伴有應(yīng)激狀態(tài)的急診患者，我們需要盡快請內(nèi)分泌專科醫(yī)生在短時間內(nèi)將其血糖控制到相對理想的水平，然后再進行手術(shù)。當(dāng)然，對伴有危及生命的患者進行搶救時，在手術(shù)過程中應(yīng)進行血糖監(jiān)測，及時應(yīng)用胰島素并糾正電解質(zhì)紊亂。新版指南對上述情況都進行了詳細(xì)的描述。

　　我們不希望將患者血糖控制得太低，因為這會給糖尿病患者帶來一些負(fù)面的影響。我們希望能夠在手術(shù)過程中加強血糖的監(jiān)測，提高外科手術(shù)醫(yī)生及麻醉醫(yī)生在這方面的意識。

　　《國際糖尿病》：本次大會上涉及腸促胰素類藥物的學(xué)術(shù)討論很多，目前臨床上GLP-1受體激動劑類藥物越來越多，您如何看待這一類藥物之間的差異？

　　朱大龍教授：自2005年以來，DPP-4抑制劑及GLP-1受體激動劑等腸促胰素類藥物先后上市。尤其是今年，CDS在翁建平教授的領(lǐng)導(dǎo)下，專門撰寫了腸促胰素類藥物的應(yīng)用共識。我在本次大會上對該共識其中一部分的內(nèi)容（主要是GLP-1受體激動劑）進行了解讀。目前，GLP-1受體激動劑可分為短效及長效，有的需要每天應(yīng)用一次，有的需要每天應(yīng)用兩次，而有的是每周應(yīng)用一次（周制劑），月制劑也將上市。該類藥物之間存在一定差異。所謂差異在于，短效制劑對飽腹感及餐后血糖的控制可能稍好些，而長效制劑則更方便，對空腹血糖及減重有益。總體來說，不論是短效還是長效GLP-1受體激動劑并沒有太大的差別，其保護β細(xì)胞功能、減重、改善血壓及血脂、增加飽腹感的作用都是差不多的。我們希望能夠通過應(yīng)用這類藥物為患者帶來降糖、減重、降壓、保護β細(xì)胞功能等獲益。

　　磺脲類藥物優(yōu)降糖雖能促進胰島素分泌，但會使患者體重增加。體重增加會加重胰島素抵抗，加重β細(xì)胞功能障礙，促進β細(xì)胞凋亡。而雙胍類藥物控制不佳時加用GLP-1受體激動劑或DPP-4抑制劑，則能降低患者體重，這主要是通過內(nèi)源性GLP-1或外源性補充GLP-1受體激動劑或類似物使患者的體重有所下降，并改善β細(xì)胞功能。

　　至于這類藥物究竟能否改善β細(xì)胞數(shù)量或β細(xì)胞體積，目前在人類相關(guān)研究中尚未得到陽性結(jié)果。但包括小鼠在內(nèi)的動物實驗均發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑及GLP-1受體激動劑都能增加β細(xì)胞數(shù)量，抑制胰高血糖素的分泌。許多2型糖尿病患者的胰高血糖素增加，因此應(yīng)用該類藥物能夠?qū)崿F(xiàn)雙調(diào)節(jié)，還對血壓、血脂、體重均有有益作用。所以，目前我比較看好DPP-4抑制劑及GLP-1受體激動劑的應(yīng)用前景，因為SAVOR研究、EXAMINE研究、TECOS研究幾個大型研究證實該類藥物具有良好的心血管安全性。因此，目前這類既有降糖作用又能保護β細(xì)胞功能、減少低血糖、減輕體重，比較被大家所看好。當(dāng)然，這類藥物也會有一些可能大家所意想不到的副作用，可能引發(fā)胰腺炎。但有關(guān)其可能增加胰腺炎風(fēng)險的研究都是回顧性分析，缺乏前瞻性研究的數(shù)據(jù)。因為本身糖尿病患者就容易合并胰腺炎，所以醫(yī)生應(yīng)對“胰腺炎到底是由藥物所引起還是本身就存在”進行分析。我個人建議，對有胰腺炎病史或家族史的患者少用這類藥物，這樣可能更安全。

　　《國際糖尿病》：剛才您也提到了β細(xì)胞功能。β細(xì)胞功能在糖尿病治療中是十分關(guān)鍵的因素，新上市的腸促胰素類藥物對β細(xì)胞功能的保護作用格外受到關(guān)注。如何評估藥物對β細(xì)胞功能的保護作用？您是否認(rèn)可腸促胰素類藥物對β細(xì)胞功能的保護作用？

　　朱大龍教授：我今天上午作了一個口服降糖藥與β細(xì)胞功能之間關(guān)系的講座。實際上包括優(yōu)降糖在內(nèi)的磺脲類藥物在降低患者血糖之后，能夠解除糖毒性，減少氧化應(yīng)激（尤其是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激）進而減少β細(xì)胞凋亡，發(fā)揮對β細(xì)胞的保護作用。但是，這一類促泌劑會促進β細(xì)胞分泌過多胰島素，從而加重β細(xì)胞負(fù)擔(dān)。目前在應(yīng)用雙胍、TZD類藥物（尤其是雙胍類藥物）后血糖控制不理想時，我們可以加用DPP-4抑制劑或GLP-1受體激動劑。這是一種非常好的治療方案。美國著名的糖尿病學(xué)家DeFronzo教授提倡，在新診斷的2型糖尿病患者中，我們首先應(yīng)改變生活方式，若血糖仍不達(dá)標(biāo)或不理想，可應(yīng)用二甲雙胍；若加用二甲雙胍后血糖控制仍不理想則可進一步加用DPP-4抑制劑或GLP-1受體激動劑或TZD類藥物。目前TZD類藥物中，羅格列酮已經(jīng)基本撤市，應(yīng)用較少，不再推廣；吡格列酮尚在應(yīng)用中。ADOPT研究以及有關(guān)DPP-4抑制劑的大型研究及小型臨床試驗均證實對β細(xì)胞功能具有保護作用。例如，西格列汀無論是單藥應(yīng)用還是與二甲雙胍和/或磺脲類藥物聯(lián)用均能改善患者的β細(xì)胞功能，表現(xiàn)為HOMA-IR下降，胰島素分泌顯著改善。這都是有很多臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)的。

　　《國際糖尿病》：糖尿病干細(xì)胞治療的效果是很多醫(yī)生都關(guān)注的話題，您的團隊也在這一技術(shù)上做了很多探索。對于這一技術(shù)的治療效果，您的經(jīng)驗如何？對治療效果影響較大的因素有哪些？

　　朱大龍教授：今天我們有專門一個分會場的專題是“干細(xì)胞在糖尿病治療中的應(yīng)用”。我們率先于2006年開始在國內(nèi)開展了自體外周造血干細(xì)胞治療1型糖尿病，并在這個過程中取得了一些成果，積累了一些經(jīng)驗。我們有一例患者一直停用胰島素至今已經(jīng)有7年2個月，其空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白均比較理想。另有一例患者停用胰島素已經(jīng)4年，有一例患者已停用3年。與未行干細(xì)胞治療者相比，我們所治療的13例患者絕大部分胰島素應(yīng)用減量，血糖相對穩(wěn)定。但是，干細(xì)胞治療是一種新技術(shù)，目前來說整個世界上的相關(guān)研究也并不是太多，也僅有幾家單位正在開展。一個是美國西北大學(xué)，他們在2007年及2009年分別在JAMA發(fā)表了相關(guān)文章。我們則與寧光教授合作在DiabetesCare上發(fā)表了相關(guān)文章，我們自己還在美國內(nèi)分泌學(xué)會官方雜志JCEM上發(fā)表了研究結(jié)果。這些都得到了國外同行的認(rèn)可。兩個星期前，我接到哈佛大學(xué)哈佛醫(yī)學(xué)院一位想進行干細(xì)胞治療1型糖尿病患者薈萃分析的教授的郵件，向我索要相關(guān)研究的試驗數(shù)據(jù)。我已經(jīng)將相關(guān)數(shù)據(jù)提供給他。我相信在不久的將來，可能這項薈萃分析的結(jié)果將公布。其結(jié)果出來之后，若結(jié)果較好，則干細(xì)胞治療仍值得我們繼續(xù)探索。

　　我仍然想要強調(diào)2年前在紀(jì)立農(nóng)教授的帶領(lǐng)下CDS所撰寫的干細(xì)胞治療糖尿病的立場聲明。干細(xì)胞治療糖尿病目前尚處于臨床前的探索研究階段，尚不能普遍應(yīng)用于臨床。只有在取得國家批準(zhǔn)拿到相關(guān)執(zhí)照后，才能實施干細(xì)胞治療，并需要告知患者可能會出現(xiàn)的情況、該治療可能無效且其遠(yuǎn)期并發(fā)癥尚不清楚。我認(rèn)為，目前并不適宜推廣這一技術(shù)，而只能是用于非常嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯俊＿@些研究期間不能收費，并應(yīng)充分告知患者治療的相關(guān)信息。我不希望大家盲目開展干細(xì)胞治療。CDS也不希望這樣。我個人希望上面所述的薈萃分析能為我們帶來“改善患者長期獲益”的陽性結(jié)果，進而有組織地開展多中心、平行、開放、隨機、對照研究比較干細(xì)胞治療與傳統(tǒng)治療方法的療效及結(jié)局。當(dāng)然，干細(xì)胞治療有很多種方法。其中，間充質(zhì)干細(xì)胞治療存在很多問題。例如，我現(xiàn)在正在應(yīng)用自發(fā)性糖尿病大鼠開展相關(guān)研究，我們可以采用單指數(shù)組和多指數(shù)組，輸注細(xì)胞的數(shù)量不同會得到不同的結(jié)果。我最看好的是北大鄧宏魁教授用iPS所誘導(dǎo)的β細(xì)胞，其將來有望替代現(xiàn)在所謂的干細(xì)胞治療。