IDF獲獎演講者、美國紐約阿爾伯特.愛因斯坦醫(yī)學院JesseRoth教授專訪
《國際糖尿病》：胰島素抵抗是2型糖尿病早期的主要特征。您能介紹一下2型糖尿病早期胰島素都有哪些變化？
Roth教授：我認為胰島素抵抗的說法有些過于簡單了，專家們都知道這一點，但是很多人將其看得有些過于嚴重。胰島素抵抗時，胰島素作用的很多通路在更多胰島素存在的情況下只能發(fā)揮更少的作用。例如胰島素抵抗是肌肉葡萄糖攝取障礙，機體在更少血糖進入肌肉的同時需要更高水平的胰島素才能維持血糖穩(wěn)定。但是機體的其他通路仍能保持胰島素敏感性。例如胰島素仍能刺激甘油三酯的形成、抑制脂肪分解。這些相關通路還是對胰島素非常敏感。因此，我認為簡單的稱之為胰島素抵抗是會令人困惑的。
《國際糖尿病》：那您會如何重命名這一過程呢？
Roth教授：這是個很難的問題，可能稱之為胰島素功能障礙更為恰當。代謝綜合征及其他情況導致胰島素功能變化與異常，但是將其簡單的稱之為胰島素抵抗則會對人們產生誤會。
《國際糖尿病》：胰島素在胰島素抵抗中有著怎樣的作用？
Roth教授：胰島素抵抗產生的主要載體是胰島素本身。正常情況下，胰島素呈相對較低水平的基礎胰島素脈沖式分泌。胰島素抵抗時，基礎胰島素的水平會加倍，一方面胰島素分泌減半，另一方面胰島素的降解延緩。雖然胰島素本身具有刺激作用，但其水平長期增高時會導致系統(tǒng)減敏。因此，胰島素抵抗時胰島素本身發(fā)生了重要的變化。
《國際糖尿病》：胰島素引發(fā)長期胰島素抵抗的最為重要的途徑是什么？
Roth教授：首先，胰島素可加速胰島素受體的降解。而胰島素受體本身又是胰島素降解的重要通路，因此，從某種意義上說，胰島素本身的降解速度也會減慢。此外，在胰島素受體水平還存在幾種受體后信號通路，胰島素可通過這些通路降低胰島素受體對胰島素的親和力，從而降低胰島素受體的濃度，進而導致受體后信號通路減敏。因此，當機體暴露于較高的胰島素水平時，有多種通路可導致胰島素敏感性降低。大家都認為我們正研究的這些信號通路可使胰島素作用減弱50%，如果所有這些通路都出問題的話，胰島素就無法發(fā)揮作用。因此，總的來說，胰島素敏感性降低50%是一系列由胰島素介導的胰島素敏感性降低的累積效應。
《國際糖尿病》：干預上述通路能否中斷胰島素抵抗？
Roth教授：干預上述通路能夠在一定程度上改善胰島素抵抗。我們目前主要是通過降低基礎胰島素水平來實現(xiàn)這一點。它的目的在于讓胰島素恢復至之前的水平，并恢復脈沖式分泌。如果是小脈沖式給藥，則需要一定量的胰島素；如果是持續(xù)輸注胰島素的話，胰島素的用量則需要加倍。如果只是簡單的應用胰島素，不確保其進入肝循環(huán)，不采用脈沖式方式給藥，則意味著我們在應用胰島素行胰島素治療時會引起胰島素抵抗。
《國際糖尿病》：作為胰島素受體研究的先驅者，您在墨爾本舉行的本屆IDF大會的講題中回顧了糖尿病的歷史，并重點關注了胰島素受體。在您剛開始自己的職業(yè)生涯時，您是否想過自己會成為“胰島素受體之父”？
Roth教授：我到美國國立衛(wèi)生研究院之前，是在Berson-Yalow實驗室，得到了Berson-Yalow的很多幫助，使自己成為了一個年輕的研究者。在那里，我們意外地發(fā)現(xiàn)了生長激素的生理作用。在那些日子里，年輕人的口頭禪就是如果能得到一個熱門項目將終生為其努力工作。從那時起，我就緊跟研究發(fā)展的潮流，決心致力于生長激素的研究。
來到美國國立衛(wèi)生研究院之后，我告訴我的新領導自己要繼續(xù)致力于該領域的研究，而我的上司同意我可以繼續(xù)做，但是因為這是一個特殊的地方和特殊的時刻，我可以先進行一段時間的嘗試，然后做我所能做的事情。我可以關注生長激素，但也要拓展自己的視野和研究領域。然后我開始進行受體相關研究。你知道在那時候還沒有激素受體的概念。
我們知道到胰島素進入細胞后啟動其所需要啟動的程度而發(fā)揮作用。從某些方面來說，我們是非常幸運的。有時人們都知道某種東西的存在，競相去找。而對胰島素受體而言，沒人認為其是存在的，沒人研究它，因此，我們不需要與其他人進行競爭。但我們自己對胰島素受體有一定的設想，并開展了相關研究。我們當時也擔心自己的想法是否正確，因此，我們也不得不同時開展其他有關生長激素、胰島素原等的相關工作。
此外，當你開展一些新研究時，即使知道自己是正確的，也無法確定自己到底需要多長時間完成它，因而需要有資金支持。即使你能夠完成研究并取得成果，公眾的認可也是非常難以預測的。因此，我們是非常幸運的。我們同時開展了其他方面的工作，并在受體研究領域取得了不斷的進步，最終提出了胰島素受體的概念及其制備技術。
最令人驚異的是，雖然在我們提出胰島素受體概念的最初幾年里大家都不太重視它，但后來人們都突然對胰島素受體感興趣并開展了相關研究。我們很幸運有自己非常好的導師，我們遇到了非常好的機遇。研究資金緊張是個問題，但是如果你研究是的非常確定的東西，則永遠沒有太多的利益，不會引起人們太大的興趣?；仡櫼葝u素受體的發(fā)現(xiàn)之旅，應該說是一個非常宏偉的冒險。我們幸運的是有好的導師，有好的平臺開展這些工作。
抗糖尿病藥物,屬胰島素增敏劑,可降低II型糖尿病胰島素抗性,通過增加胰島素受體的敏感性而降低血糖。
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