復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胡予教授專訪

　　《國際糖尿病》：目前認(rèn)為中國患者的胰島素分泌特點與西方人群不同，那么胰島素抵抗在中國2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展中究竟起著什么樣的作用？

　　胡予教授：糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中的2個重要機制是胰島素分泌障礙和胰島素抵抗。而胰島素分泌障礙是最為關(guān)鍵的一個機制，如果沒有胰島素分泌障礙則始終可保持血糖正常；然而隨著生活水平的提高，胰島素抵抗在糖尿病發(fā)生發(fā)展過程當(dāng)中發(fā)揮的作用越來越大，胰島素抵抗的存在使胰島素分泌相對不足明顯提前了。對于中國人而言，近年來生活水平極大的提高使中國胰島素抵抗明顯加重。另一個重要的特點是，與西方人群相比，我們的BMI相對較低，但有很多研究顯示，中國人群在相對低的BMI下就出現(xiàn)比較嚴(yán)重的胰島素抵抗，所以我們肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)可能與美國人不同，美國人BMI>30kg/m2才稱為肥胖，而我們的BMI>27kg/m2、甚至>25kg/m2可能就存在問題。如IDF有關(guān)代謝綜合征的診斷，在亞裔人群中的診斷標(biāo)準(zhǔn)也不同，正因為中國人在低BMI時即可出現(xiàn)胰島素抵抗。

　　《國際糖尿病》：流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國腹型肥胖的糖尿病患者并不少見，這類患者的胰島素抵抗存在哪些特點，哪些是較為合適的治療靶點？

　　胡予教授：盡管目前中國人BMI沒有美國人那么高，但很多人都存在腹圍增加的情況。有一位世界上著名的胰島素抵抗專家曾經(jīng)講過，根據(jù)一個人的腹圍可以判斷這人是否存在胰島素抵抗。腹圍增加是胰島素抵抗非常重要的一個特征，當(dāng)然這一人群而言，他們改善血糖的空間也很大；消瘦的人群則與此不同，消瘦人群存在先天的胰島素分泌障礙時，則其改善血糖的空間比較小。腹型肥胖的患者有很大自我改善的空間，比如少吃多運動等生活方式的改變對這類人群是很重要的。腹圍減小后，可以明顯改善胰島素抵抗，胰島素抵抗的改善也可以減輕胰腺負(fù)荷，也使血糖明顯改善；甚至于許多與胰島素抵抗相關(guān)的因素，包括血壓、血脂，也會隨著腹圍的減小或體重的下降而得到明顯改善。

　　《國際糖尿病》：不同TZDs藥物對于血脂代謝的影響是否一致，如何解釋它們之間的區(qū)別？

　　胡予教授：羅格列酮、吡格列酮是目前市場上應(yīng)用的2種TZDs藥物。很長一段時間以來，羅格列酮在歐美的應(yīng)用很少，而在我國沒有明確禁用，F(xiàn)DA對其應(yīng)用加了黑框。但是最近的RECORD研究顯示，羅格列酮對心血管方面的影響為陰性，所以FDA對其應(yīng)用有所開放。羅格列酮對心血管的不良作用令人擔(dān)憂，而對于吡格列酮，人們觀察到其對心血管方面的影響是正面的。臨床試驗顯示，吡格列酮可以減少大血管事件的發(fā)生傾向。研究者分析，二者出現(xiàn)差異的原因有很多，其中重要的原因是這兩種藥物對血脂代謝的影響不同。吡格列酮可以降低甘油三酯、升高HDL-c、降低LDL-c，但是羅格列酮對甘油三酯及HDL-c不是正面作用，即這兩種藥物在血脂代謝方面的作用不同，這種不同可能是造成心血管方面作用不同的原因之一。盡管這兩種藥物都是PPAR-γ激動劑，但二者為什么會產(chǎn)生這種不同？有文獻(xiàn)介紹，它們作用在PPAR-γ不同的位點上，或者是在不同的基因片段上的作用有所不同，可能是這種位點的不同造成二者在某些方面的作用差異。

　　《國際糖尿病》：老年糖尿病患者的降糖治療十分注重患者的安全性問題，如何評價TZDs類藥物在老年患者治療中的安全性？

　　胡予教授：對于老年患者而言，安全性比血糖的達(dá)標(biāo)更為重要。其中，我們非常關(guān)注低血糖反應(yīng)，低血糖的打擊會抵消降糖帶來的很多益處。另外，體重也是老年人很重要的一項指標(biāo)。老年患者往往合并有其他系統(tǒng)疾病，一人多病或一人多藥，比如其心血管危險性更高，或者同時服用的藥物可能與降糖藥物發(fā)生作用。TZDs藥物會給老年人帶來很多益處：可以很好地維持β細(xì)胞功能、很少引起低血糖反應(yīng)（比如與二甲雙胍或其他類藥物聯(lián)用時低血糖較少）；但是頗受關(guān)注的是TZDs引起的水鈉潴留，因為在老年患者中心衰或潛在心衰的人群較多。有心血管基礎(chǔ)疾病的老年人可能存在我們沒有注意到的輕度心衰。所以，這類人群應(yīng)用TZDs時要非常關(guān)注水鈉潴留和心功能情況。心功能III期、IV期的患者沒有應(yīng)用TZDs類藥物的指征。另一方面，比較有爭議的是TZDs有關(guān)骨折方面的影響，應(yīng)用TZDs的患者可以觀察到周圍骨，即四肢外周骨而非中心骨的骨折風(fēng)險增加。因此，骨折高危風(fēng)險人群或確診骨質(zhì)疏松的患者要慎用這類藥物。TZDs類藥物其他方面的風(fēng)險相對較低。

　　《國際糖尿病》：現(xiàn)在糖尿病患者的治療強調(diào)早期干預(yù)，早期干預(yù)包含了哪些方面？它們對于T2DM患者具有怎樣的意義？

　　胡予教授：目前指南還不提倡在全民范圍進行糖尿病早期干預(yù)，但非常提倡在IGT階段進行早期干預(yù)。實際上，IGT與早期糖尿病是一個連續(xù)的過程，只是我們?nèi)藶榈貙⑶悬c放在某個數(shù)值上而把它們分開。臨床上一旦出現(xiàn)血糖升高，則意味著β細(xì)胞功能不足以代償胰島素抵抗或機體對胰島素的需求，在這種情況下，早期干預(yù)很重要的一個目標(biāo)是延緩β細(xì)胞功能的進一步衰竭。在這個過程中，存在如DeFronzo教授提出的“八駕馬車”等很多病理生理機制，治療中多管齊下很重要，包括生活方式的干預(yù)，少吃多動、肥胖患者減重，藥物輔助改善胰島素敏感性。另外，雖然應(yīng)用這些藥物可能不會逆轉(zhuǎn)胰島β細(xì)胞功能，但可以延緩β細(xì)胞功能的進一步衰竭。最近ADA會議上DeFronzo教授團隊的研究顯示，二甲雙胍、TZDs、艾塞那肽三聯(lián)治療可以延緩β細(xì)胞功能惡化的進展。雖然TZD類藥物是胰島素增敏劑，但很多研究顯示，它能明顯減慢β細(xì)胞功能的惡化，即較長時間地維持HbA1c在某一水平，使β細(xì)胞功能曲線平坦下降。DeFronzo教授認(rèn)為，TZDs不僅是胰島素增敏劑，還能發(fā)揮改善胰島β細(xì)胞功能的作用，至少優(yōu)于磺脲類藥物。大部分糖尿病患者初期血糖水平尚可，在早期階段使用低血糖反應(yīng)少，同時又能夠延緩疾病進展的藥物可能是我們治療中更為重要的目標(biāo)，當(dāng)然我們也要關(guān)注長期療效。在這一階段可能應(yīng)用一種藥物即能較好地控制血糖，但聯(lián)合應(yīng)用兩種或三種藥物可能對延緩β細(xì)胞功能衰竭的意義更大。